2013年～2017年醫院銅綠假單胞菌耐藥性與廣譜抗菌藥物使用的相關性

索 琳 ，陸 尤 ?，楊淑桂 ，周 虹 ，見立佳

（1.應急總醫院 藥學部，北京 100028；2.中日友好醫院 藥學部，北京 100029；3.應急總醫院 急診科，北京 100028）

銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）是醫院感染最常見的條件致病菌之一，該菌可通過產生超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）、金屬碳青酶烯酶（AmpC），藥物主動泵出等多種機制對各種抗菌藥物產生耐藥[1]。研究表明，銅綠假單胞菌的細胞膜能產生富有黏附性的由糖蛋白構成的生物被膜，它可阻止和抑制白細胞、巨噬細胞、抗體及抗菌藥物泵入生物被膜中殺滅病原菌，是造成抗菌藥物耐藥的重要原因[2]。正是由于銅綠假單胞菌的耐藥性極強，因此造成其感染后很難控制，使得臨床抗感染治療面臨嚴峻挑戰。本研究通過對我院2013年～2017年PA對廣譜抗生素耐藥趨勢與其消耗量之間的關系進行探討，為預防及治療醫院PA感染提供依據。

1 材料與方法

1.1 抗菌藥物使用情況

通過醫院信息管理系統提取2013年1月～2017年12月住院患者在院期間實際使用亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、慶大霉素和氨曲南7種抗菌藥物的消耗數據。參照WHO提供的限定日劑量（DDD）[3]，結合《新編藥物學》[4]及藥品說明書推薦成人的平均日劑量確定該藥 DDD，計算用藥頻度（DDDs），DDDs=藥物量（g）/DDD 值；抗菌藥物使用密度（antimicrobial use density，AD）指每1000人每天所用DDD數，單位為DDD/1000人/d；住院人天數=住院總人數×平均住院天數，單位:人/d。患者住院人數及平均住院天數由醫院信息室提供。

1.2 菌株來源

2013年1月～2017年12月醫院臨床標本分離的銅綠假單胞菌。

1.3 藥敏實驗

藥敏試驗采用BD Phoenix100全自動儀完成，以敏感（S）、中介（I）、耐藥（R）報告結果。耐藥率為耐藥菌株數與樣本總數之比，統計全年耐藥率。

1.4 統計學方法

數據分析采用Excel 2007進行，獲得每年7種抗菌藥物AD。細菌耐藥分析采用WHONET軟件。應用SPSS16.0軟件行相關性分析，相關系數r作顯著性統計檢驗。

2 結果

2.1 抗菌藥物消耗量

我院7種抗菌藥物消耗情況，見表1。5年中美羅培南的用量呈上升趨勢，2016年達到峰值；頭孢吡肟、左氧氟沙星及氨曲南的用量呈下降趨勢，其中頭孢吡肟消耗量下降幅度最大；慶大霉素的用量有所波動，總體呈下降趨勢；亞胺培南、頭孢他啶的用量有所波動，總體呈小幅上升趨勢。

表1 2013年～2017年7種廣譜抗菌藥物的消耗情況（DDD/1000人/d）

表2 2013年～2017年銅綠假單胞菌對7種廣譜抗菌藥物的耐藥率（%）

2.2 銅綠假單胞菌對廣譜抗菌藥物的耐藥率

表2示，PA對頭孢他啶、頭孢吡肟及亞胺培南的耐藥率在2014年達到峰值，之后呈下降趨勢；對慶大霉素的耐藥率在2016年達到峰值，2017年達到最低；對左氧氟沙星的耐藥率呈下降趨勢；其中下降幅度最大的依次為慶大霉素、左氧氟沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶及亞胺培南。PA對其他2種抗菌藥物的耐藥率呈上升趨勢，其中上升幅度最大的依次為美羅培南、氨曲南。

2.3 抗菌藥物的消耗量與銅綠假單胞菌耐藥率的相關性

美羅培南的消耗量與PA對美羅培南的耐藥率之間呈顯著正相關（r=0.925，P＜0.05），慶大霉素的消耗量與PA對慶大霉素的耐藥率之間呈顯著正相關（r=0.881，P＜0.05）。亞胺培南的消耗量與PA對亞胺培南的耐藥率之間有負相關趨勢（r=-0.875，P＞0.05）。頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星與氨曲南的消耗量與PA對其的耐藥率之間均無顯著相關性（均 P＞0.05）。

3 討論

細菌耐藥已成為全球公共健康領域的重大挑戰，也是各國政府和社會廣泛關注的世界性問題。銅綠假單胞菌（PA）是醫院的條件致病菌，引起的院內感染日趨嚴重，尤其多重耐藥的PA給臨床治療帶來極大的困難與挑戰。因此，監測PA的耐藥率十分重要，同時也是臨床治療重要的參考依據。本研究對我院2013年～2017年各科室5年間分離的PA進行回顧性的研究，得出PA對美羅培南及氨曲南的耐藥率呈上升趨勢，對慶大霉素、左氧氟沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶及亞胺培南的耐藥率呈下降趨勢。我院PA總體耐藥率均處于較高水平，其中對氨曲南的耐藥率高達49.38%，對亞胺培南的耐藥率為40.44%，對其他5種抗生素的耐藥率均已超過30%。根據細菌耐藥的預警規定，對主要目標細菌耐藥率＞30%的抗菌藥物，應及時將預警信息通報本機構醫務人員；耐藥率＞40%的抗菌藥物，應慎重經驗用藥。

AD是監測抗菌藥物使用情況的重要指標，即一定數量患者在單位時間使用抗生素DDD的數量作為研究指標，提供了一種與藥物價格、成分無關的計量單位，能更準確地反映抗菌藥物的消耗情況，可實現不同群體和醫療機構之間使用水平的比較[5]。本研究得出，我院2013年～2017年，美羅培南的用量呈大幅上升趨勢，亞胺培南、頭孢他啶呈小幅上升趨勢，頭孢吡肟、左氧氟沙星、慶大霉素及氨曲南的用量呈下降趨勢。相關研究表明，抗菌藥物使用與病原菌耐藥水平之間存在量化關系[6]。本研究得出，美羅培南的消耗量與PA對美羅培南的耐藥率之間呈顯著正相關，碳青霉烯類藥物是治療PA強有力的武器，臨床使用量逐年上升，全國抗菌藥物臨床應用監測網數據顯示，碳青霉烯類AD由2011年的1.83DDDs/（100人·d）上升至 2017 年的 3.28DDDs/（100 人·d），在部分地區存在個別品種應用過多或上升過快的現象[7]。頻繁的使用導致銅綠假單胞菌的耐藥率上升，加大抗感染治療的難度，因此應用美羅培南應進行細菌培養和藥敏試驗，以盡早發現美羅培南耐藥菌株。本研究表明，亞胺培南的消耗量與PA對亞胺培南的耐藥率之間具有較強的負相關。有研究顯示，外膜蛋白OprD2是亞胺培南等抗菌藥物進入PA的特異性通道，而PA對于碳青霉烯類等藥物耐藥性的產生與OprD2的缺失有關，同時有研究表明此通道對于美羅培南的耐藥性產生無明顯影響[8]。在本研究中，美羅培南與亞胺培南的使用與耐藥率之間相關性的不同可能與2種藥物的耐藥機制不同有關。本研究顯示，氨基糖苷類的代表藥物慶大霉素的消耗量與PA的耐藥率之間呈顯著正相關，氨基糖苷類藥物過去被認為是抗PA較好的抗菌藥物，但隨著該藥物大劑量的應用，其敏感性呈逐漸下降的趨勢[9]。因此，對于PA感染的治療應盡量根據細菌藥敏試驗來選擇藥物，同時參考醫院監測結果，及時更換敏感的抗菌藥物。

病原菌耐藥性的發展受多種因素的影響，藥物本身的藥動學、藥效學和病原菌對其的耐藥機制等對抗菌藥物及病原菌的耐藥性均起決定性作用，另外抗菌藥物的使用頻度、大量的高選擇性抗菌藥物的使用及臨床用藥的管理模式也嚴重影響耐藥性，所以管理醫院抗菌藥物的使用對于PA耐藥性的控制具有重要意義。本研究結果顯示，抗菌藥物的使用與PA的耐藥率之間存在一定的相關性，因此定期監測抗菌藥物的使用和PA耐藥率的變化，對于臨床治療PA引起的感染有著重要的意義，根據監測結果逐步建立完善抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥預警機制，臨床治療選擇抗菌藥物時，不僅要考慮細菌藥敏結果，還應參考監測結果。根據具體情況制定抗菌藥物預防或治療的個體化給藥方案[10]。

綜上所述，醫療機構應加強抗菌藥物臨床應用和細菌耐藥監測工作，定期對抗菌藥物臨床應用管理工作和細菌耐藥形勢進行評價，同時要強化碳青霉烯類抗菌藥物等特殊使用級抗菌藥物管理，按照《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》要求，并對其實施專檔管理，對抗菌藥物臨床應用使用量大、使用極別高、容易產生問題的重點科室加強抗菌藥物管理，加大藥師培養力度。通過科學合理、規范的使用抗菌藥物，降低抗菌藥物使用密度，及時有效的扼制細菌耐藥。