曲美他嗪聯合氯吡格雷治療冠心病心絞痛療效及對患者心電圖、血清超敏C反應蛋白和五聚素3的影響

沈 琳,馬文苑

1.上海市青浦區中醫院心電圖室(上海 201700);2.上海市青浦區中醫院急診科(上海 201700)

冠狀動脈粥樣硬化引起冠心病，可見動脈內斑塊，并引起動脈的狹窄，引起心肌細胞缺血、缺氧，繼發心絞痛[1]，在病變進展時血清中可以出現相關細胞因子的變化。超敏C反應蛋白(Hypersensitive C-reactive protein ,hs-CRP)屬于急性期反應的蛋白[2-3]，對炎性相關病變有一定的促進作用。近年研究認為動脈粥樣硬化與炎性病變有關，患者血清中hs-CRP的表達常升高。五聚素3(Pentameric 3,PTX-3)是血清中能檢測到的急性反應蛋白，屬于長鏈五聚體蛋白體。冠心病患者血清中PTX-3的表達升高，對病變的形成和進展有重要作用[4]。曲美他嗪是心肌代謝類藥物，可以促進葡萄糖氧化，增加腺苷三磷酸(ATP)含量，改善心肌的代謝，提高抗缺氧的能力。本研究應用曲美他嗪和氯吡格雷對冠心病心絞痛進行治療，觀察其療效及對血清中hs-CRP和PTX-3的影響。

資料和方法

1 一般資料 收集近2年確診為急性冠心病心絞痛的患者作為觀察對象，共86例。納入依據《不穩定型心絞痛的診斷和治療》中的相關標準。其中男45例，女41例，年齡41～89歲，平均(64.5±8.9)歲。排除伴有出血性疾病、神經精神系統疾病、內分泌疾病、感染及惡性腫瘤。按入院順序編號，應用隨機原則分為兩組，各43例。觀察組中，男22例，女21例，年齡41～89歲，平均(64.0±8.5)歲。對照組中，男23例，女20例，年齡42～87歲，平均(65.0±8.6)歲。兩組的一般情況構成中的比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究經倫理委員會批準，患者簽屬知情同意書。

2 治療方法 納入患者均行腸溶阿司匹林等常規藥物治療，不同患者依病情應用硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等，同時調脂及調節血壓。對照組加用氯吡格雷60ml溶于250ml生理鹽水靜點，1次/d，共10d。觀察組在對照組治療的基礎上加用鹽酸曲美他嗪緩釋片(生產批號：2008050)，2次/d，每次35mg，共治療4周。于治療4周后觀察療效。

3 hs-CRP和PTX-3的檢測 兩組確診后(治療前)和治療4周后進行兩種細胞因子的檢測。常規抽取靜脈血3 ml，2000轉/min離心，分離血清，-20℃冰箱凍存，樣本于3周內集中進行實驗檢測。應用上海信裕生物公司的ELISA試劑盒，應用Bio-Tek Instrument公司的ELX800型酶聯免疫檢測儀，上海手術器械廠的80-2型離心機等儀器，采用ELISA法檢測PTX-3的含量。采用免疫比濁法檢測hs-CRP的含量。按說明書進行，做好質控工作。

4 療效觀察 心絞痛療效：顯效：心絞痛癥狀下降2級，癥狀消失；有效：癥狀分級下降1級；無效：治療后未見明顯改變。心電圖療效：顯效：恢復到大致正常；有效：ST段回升超過0.05mV，但是未達到正常，主要導聯倒置、T波改變變淺，房室或室內傳導阻滯改善。無效：無明顯改變或加重。以顯效和有效認定為有效，計算總有效率。

結 果

1 兩組心絞痛療效的比較 觀察組的療效明顯優于對照組，兩組相比差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組心絞痛療效的比較 [例(%)]

注：兩組比較，*P<0.05

2 兩組心電圖療效的比較 觀察組療效明顯優于對照組，兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組心電圖療效的比較 [例(%)]

注：兩組比較，*P<0.05

3 兩組治療前、后hs-CRP和PTX-3的比較 兩組hs-CRP和PTX-3在治療前無統計學差別(P>0.05)；兩組的hs-CRP和PTX-3在治療后均下降，但是觀察組的下降值更明顯，兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前、后hs-CRP和PTX-3的比較(μg/ml)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

討 論

冠心病心絞痛的發病機制是粥樣斑塊形成，尤其是當斑塊不穩定繼發破潰、出血時，引起內皮下膠原纖維裸露在血管腔表面，膠原纖維作為較強的凝血因子可以直接激活相關凝血因子并促進血小板聚集形成血栓。有人認為斑塊內的脂質成份增加后，巨噬細胞聚集增多，能誘導并活化炎性相關因子，促進血栓的形成[5-6]。此時引起不同程度冠狀動脈管腔的阻塞，導致心肌的供血減少，供氧減少。在病變形成過程中，血清中某些活化蛋白參與了病變形成的分子機制。五聚素是一類含有382個氨基酸的蛋白，是由5個相同的亞基形成的環狀結構，是非共價鍵的結合，結構上可以分為長五聚體和短五聚體[7]。PTX-3是五聚素家族的重要成員，包括一個N末端和一個C-末端區域，在機體炎癥發生過程時有急性應激反應的作用[8]。PTX-3可能具有多種生物學功能，包括參與免疫性的防御、粥樣斑塊的形成、細胞自身調控的凋亡與血管生長的作用等[9]。PTX-3可以由血管內皮細胞、動脈中膜平滑肌細胞和成纖維細胞等產生，IL-6和IL-12等炎癥因子可以刺激使巨噬細胞分泌PTX-3。PTX-3作為炎癥刺激的敏感性物質，可以提示病變形成時患者體內全身和局部的炎癥反應程度。Hs-CRP主要由肝竇內皮細胞、血管內皮細胞和巨噬細胞產生[10]，作為炎癥刺激的敏感性物質，能提示冠心病心絞痛患者體內的炎癥反應程度，對預示潛在性的心肌損傷和梗死的形成有一定價值[11]。曲美他嗪是一種 3-酮酰輔酶A硫解酶抑制劑類藥物，具有抗心肌缺血的作用，可以提高冠狀動脈的血流量，改善心肌細胞的缺血，使心肌細胞內的ATP維持穩定。曲美他嗪對減少鈣離子超載和預防心肌細胞酸中毒有一定價值。也有研究認為其具有增強心臟收縮力，提高心排血量，改善微循環，抑制脂質過氧化的作用[12-13]。曲美他嗪可能對氧自由基有一定的清除作用，并具有強心和升壓的作用[14]。藥物在治療中對冠心病心絞痛病變形成時某些活化的蛋白和炎性相關蛋白可能有一定的調節作用。

研究結果顯示觀察組的療效較明顯，提示曲美他嗪聯合氯吡格雷的治療作用較好，臨床中可以積極應用。氯吡格雷是一種新型二磷酸受體的有效拮抗劑，活性產物能選擇性的與血小板表面的二磷酸腺苷結合，使二磷酸腺苷介導復合物的活化受到明顯抑制，對抗血小板聚集，發揮抗凝作用。曲美他嗪主要針對心肌缺氧的治療起重要作用。由于hs-CRP和PTX-3高表達可以引起炎癥性及免疫性的病理損傷，誘導宿主細胞發生纖維化，促進心肌細胞壞死和炎性細胞的浸潤，引起心肌病變的加重。曲美他嗪能有效下調hs-CRP和PTX-3的表達，減輕損傷，減輕炎性刺激[15]。也有觀點認為曲美他嗪具有較強的抗凝血作用，且對纖溶功能也有一定的影響[16]，因而在治療中，聯合用藥可以穩定細胞膜及提高心臟的收縮力。Hs-CRP和PTX-3在機體中的表達升高，是冠心病心絞痛病變維持的重要因素。在曲美他嗪聯合氯吡格雷的作用下，hs-CRP和PTX-3的含量下降，炎性因子減少，炎癥引發損傷減少，炎性的紅細胞的變形減少，同時在一定程度上可以緩解缺氧，減輕細胞的過度刺激和損傷。也有研究認為，此種作用過程中可以激活血清中NO和cGMP的反應性改變，引起相關信號通路的固有反應活性的改變，改善缺血性的損傷[17]，使血液中的粘附作用明顯減弱，纖維蛋白原的生成量明顯減少[18]，缺血性病變減輕。hs-CRP和PTX-3下調后在一定程度上引起炎性活化作用下降，使內環境中粘附相關的炎性因子趨于動態平衡。因此曲美他嗪在直接治療效果的基礎上并可以有效下調血清中炎性相關因子的表達，使內環境中的相關因子維持平衡。

總之，曲美他嗪聯合氯吡格雷對冠心病心絞痛的治療作用明顯，對血清中hs-CRP和PTX-3的表達有明顯下調作用，對維持內環境中的細胞因子平衡有一定價值，臨床中可以積極應用。