內鏡逆行胰膽管造影術后出血危險因素分析*

宗 偉,李玉龍,萬兵兵,吳武軍

1.陜西省人民醫院消化內一科(西安 710068)；2.陜西省人民醫院肝膽外科(西安 710068)

近年來，內鏡逆行胰膽管造影術(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 已成為診治膽胰疾病的重要方法，該手術雖然為微創手術，但由于其操作中仍具有一定侵入性，加之膽胰系統特殊解剖結構，仍會有一些并發癥的出現。常見的ERCP術后并發癥包括急性胰腺炎、穿孔、出血、膽道感染等。消化道出血是ERCP術后常見的并發癥之一，發生率約0.76%～2%至 10%～48%[1]。絕大多數出血出現在ERCP術中括約肌切開術(Endoscopic sphincterotomy，EST)引起的十二指腸乳頭出血[2]，盡管大部分ERCP術后出血可自發性停止，但在少數病例中，仍有術中大出血或術后遲發性出血[3]，嚴重者可危及患者生命。臨床工作中我們發現，除了已經證實凝血功能障礙、血小板減少癥等可增加ERCP術后出血風險[4-7]，原發疾病、手術中具體操作步驟等因素也與術后出血相關，但具體哪些因素易引發術后出血目前報道較少，因此本研究力圖闡明其他風險因素如原發病及操作技術方面等與ERCP術后出血的關系[8-9]。

對象和方法

1 研究對象 收集2008年8月至2018年8月在陜西省人民醫院行ERCP術的患者921例，其中術后十二指腸乳頭出血患者共有43例作為出血組；在其余未出血的患者中按1∶2的比例匹配年齡、性別相近的86例作為對照組。兩組間在年齡、性別、術前血小板計數及凝血時間比較無統計學差異。研究病例納入標準：ERCP術后出血包括急性出血和遲發性出血[10]：①急性出血包括ERCP術中出現的無自限傾向的活動性出血，需采取術中止血治療(包括電凝、金屬鈦夾夾閉、局部噴灑藥物、覆膜金屬支架置入等)；②遲發性出血包括ERCP術中首次出血成功止血后，再次出現黑便、嘔血、便血等癥狀，伴有血色素下降，需進行再次內鏡下止血治療或介入治療。此外出血的嚴重程度被分為少量出血(不需輸血治療)；中等量出血(需輸血，小于4U)；大出血(輸血大于5U，甚至需血管造影栓塞或手術治療)[7]。排除標準：①血小板減少癥患者(血小板小于70×109/L)；②凝血功能異常患者(凝血酶原時間大于正常3s)；③ERCP術前1周內有口服阿司匹林或NSAIDs相關藥物；④ERCP術中未行EST；⑤ERCP術后出血非十二指腸乳頭出血；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦患有嚴重心功能不或肝、腎功能不全的患者；⑧有穿孔、急性膽管炎或急性胰腺炎等其他并發癥的患者。

2 研究方法 所有ERCP術后出血組43例及對照組86例患者均根據在病史資料及手術操作中的記錄內容，分析影響ERCP術后出血的因素，將所有因素進行單因素分析，選擇單因素分析中P<0.05的因素作為潛在危險因素，進一步行多因素分析。

3 觀察指標 觀察出血組和對照組患者原發病情況和術中操作因素，包括：膽總管結石、壺腹癌、Oddi括約肌功能障礙(Sphintcer of oddi dysfunction，SOD)、膽管癌、壺腹部憩室、括約肌大切開、括約肌預切開、球囊擴張、網籃取石、球囊取石、留置鼻膽引流管等。評價原發病因素及操作因素與出血風險的關系。

結 果

1 兩組患者基線特征比較 兩組患者中男性70例，女性例59例，年齡18～90歲；原發疾病包括膽總管結石78例，Oddi括約肌功能障礙(SOD)20例，壺腹癌10例。膽總管癌24例，其中合并壺腹部憩室39例。出血組與對照組在年齡、性別、血小板計數、凝血時間等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者基線特征見表1。

表1 兩組患者基線特征比較

2 出血組患者出血特征 本次研究共納入患者921例，其中出血患者43例，總出血率4.7%。43例出血組有81.4%(35 /43)的患者出現急性出血，18.6%(8/ 43)為遲發性出血。其中輕度出血36例(83.7%)、中度出血5例(11.6%)、重度出血2例(4.7%) 。37例患者術中在出血點及其周圍注射1∶10000腎上腺素及球囊壓迫成功止血；4例患者需行鈦鋏止血；1例患者行全覆膜金屬支架置入止血；1例患者出現嚴重的頑固性出血，內鏡下止血失敗，接受血管造影及動脈栓塞治療。無患者行急診手術治療，未出現出血引起死亡病例。

3 兩組風險因素比較 兩組單因素分析配對t檢驗顯示：膽總管結石(P=0.022)、括約肌預切開(P=0.013)、括約肌大切開(P=0.001)、鼻膽引流管(P=0.009)、球囊取石(P=0.033)為出血風險因素(P<0.05)；而膽管癌(P=0.055)、SOD(P=0.169)、球囊擴張(P=0.076)、網籃取石(P=0.255)、壺腹癌(P=0.063)、壺腹部憩室(P=0.416)不是出血的風險因素(P>0.05)。見表1。

4 對ERCP術后出血影響有統計學意義的因素分析 選取單因素分析中P<0.05的因素(膽總管結石、括約肌預切開、鼻膽引流管、球囊取石、括約肌大切開)作為潛在危險因素進入多因素分析，多元逐步 Logistic 回歸分析對ERCP術后出血影響有統計學意義的因素有：括約肌大切開(OR 3.245，95%CI 1.210～8.699)、括約肌預切開(OR 3.957，95%CI 1.395～11.223)、球囊取石 (OR 3.492，95%CI 1.371～8.898)，見表2、3。

表2 多因素分析賦值狀況

表3 多元逐步 Logistic 回歸分析對ERCP術后出血影響

討 論

盡管技術上的提升與改進使ERCP術后并發癥已明顯減少，但ERCP術后仍常常出現出血現象，本研究所有ERCP及EST均由2名有經驗的內鏡醫師完成。在出血組與對照組間應用配對t檢驗顯示膽總管結石、括約肌預切開、括約肌大切開、球囊取石、鼻膽引流管均增加ERCP術后出血風險 (P<0.05)。進一步行Logistic回歸分析顯示括約肌大切開、括約肌預切開、球囊取石為獨立的出血危險因素。

對于膽總管內較大結石一般EST時多行大切開(大于1cm)以保證結石順利取出，本研究顯示括約肌大切開為增加ERCP術后出血的獨立危險因素，這與十二指腸乳頭特殊的解剖結構有關：膽總管的十二指腸壁內段上方有十二指腸后動脈分支通過，此動脈直徑約l mm。該動脈的大分支(約85%)高于十二指腸乳頭開口3 cm以上，而其余15%則在乳頭開口上l cm附近。若EST切開長度>l cm時，切斷該血管大分支的概率隨之增大，出血概率亦相應增加，一旦切斷此動脈大分支，即可能發生難以控制的大出血。此外，膽胰間隔的長度約6～12mm。切開長度若超過這一安全域亦可直接傷及血運豐富的胰實質而導致大出血[11]。同時膽總管結石合并急性膽管炎可能是另一個風險因素，在急性炎癥期、十二指腸乳頭及膽總管末端循環豐富、血運增加，一旦實施括約肌大切開，出血等風險可顯著增加[12]。一些出血在術中并不明顯，但術后出現遲發性出血[13]。

經胰管括約肌預切開術是在膽管插管困難時常用的技術，最早于1995年被Goff報道[14]。該技術是當導絲膽管插管困難，調整切開刀方向，沿膽管方向進行預切開，打開共同通道，從而暴露膽管解剖結構，進行膽管插管。本研究顯示括約肌預切開能增加EST術后出血風險。這可能仍與乳頭處特殊解剖結構有關，同時預切開常常難以嚴格沿11點方向進行切開，一旦偏向乳頭右側1點方向，則容易引起出血。實際上操作者看到切開時發生出血時也是此種情形，切口軸向往往發生偏離[15]。

本研究中，球囊取石在出血組中明顯高于對照組，多因素分析也提示球囊取石是ERCP術后出血的獨立風險因素。在應用取石球囊操作過程中，為防止膽總管下段及乳頭開口處仍有小結石殘留，反復將未減壓的球囊拽拉出，強力摩擦有造成已行EST的乳頭及壺腹部再次出血的可能[16]，但也大部分出血患者為術后急性滲血、出血量小，提示在球囊取石過程中，在乳頭開口處將球囊適當減壓可減少出血風險。如出血不能自行停止，用球囊在乳頭內側及外側壓迫可起到較好的效果。這與其他研究相一致[17-20]。本次研究中，38例患者行EST+球囊擴張治療，結果顯示球囊擴張與網籃取石均與EST后出血無關聯。事實上，一些研究顯示，括約肌小切開+擴張球囊應用出血的風險因素較單獨EST低，提示擴張球囊的壓迫有止血作用[20]。

在單因素分析中，ERCP術后出血與膽總管結石病有一定的關系，病史長、結石多發者出血發生率高，結石直徑大于1.2cm、反復碎石取石的患者，發生率更高。可能原因一方面與結石發病率高、行ERCP治療病例數多有關。另一方面與結石長期壓迫膽管壁，同時并發感染，導致膽管壁及其鄰近組織發生壞死、糜爛。當去除結石后，受壓的膽管壁血管裸露，從而發生出血有關[21]。有的出血術中不明顯，術后逐漸增多，量較大時導致失血性休克。但多因素分析中未提示其與出血有關，可能與本次研究大部分納入病例均為膽總管結石，在多因素分析中與其他因素相關性較高有關。膽總管結石在進一步的研究中，我們也將納入更多合并化膿性膽管炎的膽總管結石患者進行研究。

同樣，單因素分析顯示術后放置鼻膽管引流增加出血風險，而多因素分析提示無統計學意義。本研究部分出血患者為遲發性，可能與鼻膽引流管摩擦EST切緣焦痂造成其脫落有關[22]。這其中分患者拔除鼻膽引流管后出血自行停止，但應警惕拔除鼻膽引流管后血凝塊堵塞膽管造成急性膽管炎出現[23]。在本次研究中，出血組1例患者在拔除鼻膽管后雖然出血停止，但12h后隨即出現寒戰、發熱、黃疸等急性膽管炎表現，給予抗感染及再次置入鼻膽管后癥狀才好轉 。

綜上所述，除去凝血功能障礙、血小板減少等已知誘因外，ERCP出血可能還與術中具體操作步驟(括約肌大切開、預切開、球囊取石)等因素有關，預防或減少ERCP后出血應貫穿于手術全過程，術前對患者全身情況應進行全面評估，糾正或改善高危因素；術中注意規范操作，發現出血及時選擇恰當的治療；術后嚴密監測病情變化，出現出血征象及時采取止血措施。