葦莖湯聯(lián)合支氣管動(dòng)脈栓塞治療對(duì)肺癌致上腔靜脈綜合征患者D-二聚體、CEA及CYFRA21-1的影響*

吳佳磊 黃 挺

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.浙江省杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007）

上腔靜脈綜合征是因上腔靜脈回流至右心房血流部分或完全受阻而引起，為臨床上常見的惡性腫瘤急癥［1]。大部分患者是因胸腔內(nèi)原發(fā)或繼發(fā)性腫瘤侵犯并壓迫上腔靜脈或腫大淋巴結(jié)壓迫上腔靜脈所致，通常認(rèn)為放射治療可收到良好的效果，但對(duì)于肺癌而言，中央型及周圍型肺癌均有支氣管動(dòng)脈供血，對(duì)支氣管動(dòng)脈栓塞化療可提高肺癌組織中的藥物濃度，同時(shí)還可栓塞腫瘤的營養(yǎng)血管而增強(qiáng)療效［2-3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病是因癌毒阻肺，肺絡(luò)血脈瘀阻，影響肺的宣發(fā)肅降、通調(diào)水道的功能，從而導(dǎo)致津液無法輸布，水液停聚于上焦所致，治療以抗癌攻毒、活血化瘀、利水消腫為主［4]。葦莖湯出自孫思邈的《備急千金要方》，為歷代醫(yī)家所推崇的肺癰良方，具有清肺排膿、利水消腫的作用［5-6]。目前對(duì)于葦莖湯聯(lián)合支氣管動(dòng)脈栓塞治療肺癌致上腔靜脈綜合征方面的研究較少，因此本研究旨在為肺癌致上腔靜脈綜合征的治療提供新的思路。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診為原發(fā)性肺癌，并經(jīng)CT或MRI檢查均顯示上腔靜脈受周圍腫塊或腫大淋巴結(jié)壓迫；神志清醒，可與醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行正常交流；知情同意并簽署知情同意書；獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；入組前未經(jīng)治療，或經(jīng)全身放化療但已結(jié)束1個(gè)月以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；對(duì)治療藥物過敏者；非肺癌引起的上腔靜脈綜合征者。

1.2 臨床資料 選擇2016年1月至2018年3月于筆者所在醫(yī)院接受治療的84例肺癌合并上腔靜脈綜合征患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各42例。其中觀察組男性24例，女性18例；年齡46～69歲，平均（56.18±4.95）歲；中央型肺癌22例，周圍型肺癌20例；典型體征：頭頸部腫脹33例，前胸部靜脈擴(kuò)張25例，頸靜脈怒張21例，胸悶憋氣20例。對(duì)照組男性26例，女性16 例；年齡 42～66 歲，平均（56.18±4.95）歲；中央型肺癌25例，周圍型肺癌17例；典型體征：頭頸部腫脹31例，前胸部靜脈擴(kuò)張24例，頸靜脈怒張20例，胸悶憋氣22例。兩組性別、年齡、疾病類型、典型體征等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者行支氣管栓塞術(shù)治療，以Sedinger技術(shù)行經(jīng)皮股動(dòng)脈插管，將Cobra導(dǎo)管尖端送至第4～6胸椎，尋找支氣管動(dòng)脈開口，導(dǎo)管進(jìn)入指定靶動(dòng)脈后注入顯影劑后行數(shù)字減影血管造影，由計(jì)算機(jī)記錄以指導(dǎo)后續(xù)插管，盡可能將導(dǎo)管超選擇進(jìn)入支氣管動(dòng)脈腫瘤供應(yīng)支，進(jìn)入靶血管后行支氣管栓塞治療。藥物選擇范圍：順鉑 80～120 mg、阿霉素 40～60 mg、吉西他濱 1 000～1 200 mg、 長春瑞濱 30～40 mg、5-氟尿嘧啶1 000 mg，根據(jù)患者的臨床分型及具體疾病情況選擇2～3種藥物進(jìn)行聯(lián)合化療，再在透視監(jiān)視下注入明膠海綿直至造影復(fù)查腫瘤染色及血管消失，共處理7 d。觀察組在此基礎(chǔ)上加葦莖湯進(jìn)行治療，藥物組成：葦莖、冬瓜仁、桃仁、生薏苡仁各20 g，苦杏仁、桔梗各10 g，紫菀、前胡、桑白皮各 15 g，太子參 30 g，五味子8 g，麥冬15 g。 加水400 mL煎至200 mL，每日1劑，分2次服用，共處理7 d。術(shù)后處理：支氣管栓塞術(shù)后要求患者平臥24 h，多飲水，穿刺側(cè)大腿24 h不能彎曲，穿刺點(diǎn)壓沙袋8 h。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者上腔靜脈綜合征體征、近期療效、生存質(zhì)量、D-二聚體、CEA、CYFRA21-1及不良反應(yīng)。1）綜合體征。治療后對(duì)比兩組患者頭頸部腫脹、前胸部靜脈擴(kuò)張、頸靜脈怒張、胸悶憋氣等典型體征。2）近期療效。療程結(jié)束后對(duì)上腔靜脈綜合征主要癥狀體征（面頸部及上肢浮腫、呼吸困難、頭暈、頭痛、頸靜脈怒張及胸壁靜脈顯露等）進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解為上腔靜脈綜合征癥狀消失或明顯緩解；部分緩解為上腔靜脈綜合征癥狀得到改善；病變穩(wěn)定為病情介于部分緩解及病變進(jìn)展之間；病變進(jìn)展為上腔靜脈綜合征癥狀無明顯改善甚至加重。3）生存質(zhì)量評(píng)價(jià)。干預(yù)前及干預(yù)后采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表（WHO QOL-BREF）對(duì)患者治療前后生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，該量表包括生理、心理、社會(huì)關(guān)系及環(huán)境4個(gè)維度，總表得分0～100分，得分越高、生存質(zhì)量越好。4）治療前及療程結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血，采用美國貝克曼公司生產(chǎn)的ACL7000型全自動(dòng)凝血分析儀，試劑采用儀器配套試劑，0～1 μg/mL為參考值范圍。CEA、CYFRA21-1及D-二聚體的檢測(cè)采用美國羅氏公司生產(chǎn)的xi800型化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑，參考值范圍分別為 0～15 μg/L 及 0～3.3 ng/mL。 5）記錄治療過程中兩組患者出現(xiàn)的低熱、惡心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，總生存期、無事件生存期及無復(fù)發(fā)生存期采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行計(jì)算，并以Cox模型計(jì)算HR，通過對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后典型特征改善比較 見表1。觀察組頭頸部腫脹、前胸部靜脈擴(kuò)張、頸靜脈怒張、胸悶憋氣等典型體征出現(xiàn)率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組典型體征比較（n）

2.2 兩組近期療效比較 見表2。觀察組總緩解率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組近期療效比較（n）

2.3 兩組生存質(zhì)量比較 干預(yù)后觀察組、對(duì)照組生存質(zhì)量評(píng)分分別為（59.31±7.61）分、（52.58±6.93）分，均分別高于治療前的（42.96±4.13）分、（43.52±4.09）分，且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 兩組D-二聚體、CEA及CYFRA21-1比較 見表3。治療后兩組患者D-二聚體、CEA及CYFRA21-1水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表3 兩組D-二聚體、CEA及CYFRA21-1比較（±s）

表3 兩組D-二聚體、CEA及CYFRA21-1比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組 別 時(shí) 間 CYFRA21-1（ng/mL）D-二聚體（μg/mL） CEA（μg/L）觀察組 治療前 11.82±5.82（n＝42） 治療后 4.85±2.49*△對(duì)照組 治療前 11.79±5.45 2.42±1.40 36.08±4.15 1.07±0.79*△ 14.29±3.81*△2.49±1.33 35.91±3.68（n＝42） 治療后 7.20±2.63*1.73±1.21* 25.49±5.91*

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 見表4。對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為19.04%與觀察組的14.28%相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（n）

3 討 論

上腔靜脈綜合征是常見的惡性腫瘤并發(fā)癥之一，此類患者預(yù)后大都較差，若得不到及時(shí)的救治患者可能在3個(gè)月內(nèi)死亡。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用放、化療及手術(shù)等方法進(jìn)行治療，但不良反應(yīng)發(fā)生率均較高，且療效難以長時(shí)間維持［7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌致上腔靜脈綜合征是因癌毒阻肺致肺絡(luò)血脈瘀阻，使肺宣發(fā)肅降受阻。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺主通調(diào)水道，其功能失調(diào)可引起津液輸布受阻，水液內(nèi)停，故患者有上肢、胸部或面頸部的水腫，加上痰、瘀、水相互搏結(jié)而致血脈瘀阻，血流不暢使瘀血更盛而致上述部位青紫腫脹，癌毒所引起的水飲上犯停聚與普通的風(fēng)邪水飲上犯而引起的面部水腫相比治療難度明顯更大［8-9]。該病為本虛標(biāo)實(shí)之證，以肺、脾、腎虛為本，以痰瘀交阻為標(biāo)。因該病為肺癌患者急癥，本著中醫(yī)學(xué)“急則治其標(biāo)”的理念采用清熱化痰、祛瘀排膿的肺癰名方葦莖湯進(jìn)行治療，其中葦莖、黃芩、桑白皮具有清瀉肺熱的作用，配以薏苡仁、瓜蔞、貝母、冬瓜仁有清熱化痰、利濕排膿的作用，加以桃仁活血化瘀、清熱散結(jié)、桔梗引藥上行，太子參、五味子斂陰、潤肺止咳同時(shí)還可防止清熱藥物過強(qiáng)而損傷正氣，諸藥合用共奏清熱化痰、祛瘀排膿之功，清熱化痰而不傷正［10]。

本中觀察組總緩解率為88.10%，明顯高于對(duì)照組的69.05%。分析原因：肺癌上腔靜脈綜合征為臨床上常見的急癥，該病的臨床表現(xiàn)因壓迫部位、壓迫程度及側(cè)支循環(huán)形成情況的不同有不同的表現(xiàn)，多表現(xiàn)為胸頸靜脈曲張、顏面水腫、呼吸急促，有時(shí)可見Horner綜合征［2]。上腔靜脈綜合征的治療關(guān)鍵在于最短時(shí)間內(nèi)縮小腫塊、緩解阻塞并恢復(fù)正常的靜脈引流以迅速緩解癥狀，減輕壓迫。肺癌的血液供應(yīng)較為特殊，肺動(dòng)脈不參與肺癌的供血，中央型及周圍型肺癌都是由支氣管動(dòng)脈供血，支氣管動(dòng)脈栓塞治療可使肺癌組織的化療藥物濃度升高而起到治療的作用，同時(shí)還可通過栓塞阻斷癌組織的營養(yǎng)供應(yīng)而起到治療的作用，但化療栓塞僅對(duì)肺癌組織具有治療作用，對(duì)于水腫治療方面效果一般［11]。觀察組在此基礎(chǔ)上加以葦莖湯體現(xiàn)中醫(yī)血水同治的理念，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌是因正氣虛損、陰陽失調(diào)、外感邪氣乘虛而入導(dǎo)致肺功能失調(diào)，血行受阻而影響津液的輸布聚而成痰，前文已述葦莖湯具有較強(qiáng)的清熱排膿、利水消腫等作用，使患者頭頸部腫脹、前胸部靜脈擴(kuò)張、頸靜脈怒張、胸悶憋氣得以改善，生存質(zhì)量得以明顯的提高。有研究者曾用葦莖湯對(duì)肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)其療效顯著，認(rèn)為該方可使患者水谷精微輸布障礙得以恢復(fù)，與化療藥物聯(lián)合使用可加速壓迫狀態(tài)的解除，增強(qiáng)療效［12]。肺癌合并上腔靜脈綜合征患者大部分為肺癌晚期或局部晚期，臨床上生長速度一般較快、分化差，這一時(shí)期的患者常有凝血及纖溶異常等，腫瘤發(fā)展過程中交聯(lián)的纖維蛋白可在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中構(gòu)成穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)而加速腫瘤細(xì)胞的遷移及擴(kuò)散，血漿D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白，在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，可反映體內(nèi)血凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。CEA及CYFRA21-1為臨床上常用的腫瘤標(biāo)記物，CEA可反映肺癌的病程進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，肺癌患者體內(nèi)CYFRA21-1水平明顯提高，特別是鱗癌患者尤為明顯。有研究顯示血漿D-二聚體、CEA及CYFRA21-1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于肺癌合并上腔靜脈綜合征患者療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)均有重要的價(jià)值，故本研究選取上述指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)［13]。本研究結(jié)果顯示治療后兩組患者D-二聚體、CEA及CYFRA21-1水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。分析原因可能與葦莖湯以葦莖、黃芩、桑白皮等清熱解毒作用功效顯著的藥物作為主藥，藥理學(xué)體外研究發(fā)現(xiàn)葦莖湯可誘導(dǎo)人肺腺癌A549細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，隨著藥物濃度升高、作用時(shí)間加長作用明顯升高，且葦莖湯對(duì)A549細(xì)胞周期也有明顯的阻滯作用，其主要機(jī)制是通過下調(diào)EGFR及STAT3基因的表達(dá)而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡［14]。黃芩中含有大量的黃芩素、漢黃芩素等活性成分，可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖周期停滯、調(diào)控Bcl-2基因等細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)而具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，同時(shí)黃芩還具有較強(qiáng)的抗血小板及抗血栓形成、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用［15]。桑白皮中低聚殼聚糖、異戊烯基黃酮等活性成分而具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抗炎、抗凝血等作用，上述藥物與化療藥物聯(lián)合使用可加強(qiáng)抗凝血及抗腫瘤的作用而使相關(guān)指標(biāo)明顯下降，改善患者長期療效。不良反應(yīng)方面兩組患者均出現(xiàn)一定比例的低熱、惡心嘔吐等化療藥物常見的不良反應(yīng)，經(jīng)針對(duì)性治療后均得到控制，未出現(xiàn)因藥物不良反應(yīng)而致死、致殘等嚴(yán)重藥害事故。

綜上所述，葦莖湯聯(lián)合支氣管動(dòng)脈栓塞化療較單獨(dú)使用支氣管動(dòng)脈栓塞化療可明顯提高肺癌致上腔靜脈綜合征患者療效、提高延長生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量、降低D-二聚體、CEA及CYFRA21-1水平，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因本研究為單中心研究，取得的結(jié)果有一定的偏差，下一步將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。