兒童生長貼聯合重組人生長激素治療特發性矮小癥的療效

朱靈芝　茹錦巖　俞慧君　葉建敏　陳秀芳　馮海英

[摘要] 目的 探討兒童生長貼聯合重組人生長激素對特發性矮小癥的治療效果。 方法 回顧性分析2016年2月～2017年2月我科因特發性矮小癥就診的患兒45例;按治療方法分為對照組、觀察組1、觀察組2各15例，對照組為拒絕一切藥物治療者，觀察組1為采用兒童生長貼治療的患兒;觀察組2為采用生長貼聯合重組人生長激素治療的患兒，療程均為12個月。比較身高增長值、遺傳身高、預測成年身高。 結果 對照組、觀察組1和觀察組2比較，身高增長值分別為（3.87±1.25）cm、（7.93±1.53）cm、（10.20±1.97）cm，差異有顯著性（F=59.48，P<0.01）;遺傳身高分別為（156.80±4.94）cm、（156.07±3.97）cm、（156.13±4.58）cm，差異無顯著性（F=0.12，P>0.05）;成年預測身高分別為（155.73±3.31）cm、（164.80±5.24）cm、（167.87±5.68）cm，差異有顯著性（F=25.35，P<0.01）。 結論 兒童生長貼聯合重組人生長激素治療特發性矮小癥可顯著增加患兒身高增長值，提高其成年身高預測值。

[關鍵詞] 兒童生長貼;重組人生長激素;特發性矮小癥;身高增長值

[中圖分類號] R725.8? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）10-0059-03

Therapeutic effect of children's growth patch combined with recombinant human growth hormone in treatment of idiopathic short stature

ZHU Lingzhi1? ?RU Jinyan1? ?YU Huijun2? ?YE Jianmin2? ?CHEN Xiufang1? ?FENG Haiying2

1.Department of Children's Growth and Development， Taizhou Enze Medical Center（Group） Luqiao Hospital， Taizhou 318050， China; 2.Department of Children's Growth and Development， Taizhou Enze Medical Center （Group） Enze Hospital， Taizhou? ?318050， China

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of children's growth patch combined with recombinant human growth hormone on idiopathic short stature. Methods A retrospective analysis of 45 children patients with idiopathic short stature from February 2016 to February 2017 was carried out， according to the treatment method， they were divided into the control group， the observation group 1 and the observation group 2， with 15 cases in each group. The control group was those who rejected all medications. The observation group 1 was those who were given children's growth patch; the observation group 2 was those who were given growth patch combined with recombinant human growth hormone therapy. The treatment lasted for 12 months. The height growth， genetic height， and predicted adult height were compared. Results The control group， the observation group 1 and the observation group 2 were compared， and the height growth values were （3.87±1.25） cm， （7.93±1.53） cm， and （10.20±1.97） cm， respectively， and the difference was significant （F=59.48， P<0.01）; the genetic heights were （156.80±4.94） cm， （156.07±3.97） cm， （156.13±4.58） cm， respectively， and the difference was not significant （F=0.12， P>0.05）; the predicted adult heights were （155.73±3.31） cm， （164.80±5.24） cm， and （167.87±5.68） cm， respectively， and the difference was significant （F=25.35， P<0.01）. Conclusion Children's growth patch combined with recombinant human growth hormone in the treatment of idiopathic short stature can significantly increase the height growth value and increase the predicted value of adult height.

[Key words] Children's growth patch; Recombinant human growth hormone; Idiopathic short stature; Height growth

特發性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）是指個體身高低于同年齡、同性別、同種族兒童身高的平均值2SD 以上或低于第3 百分位，無全身性、內分泌、營養性疾病或染色體異常的狀況，且生長激素（GH）水平正常[1]。越來越多的證據[2-3]表明，促生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子1（GHRH-GH-IGF1）內分泌軸的功能異常可能與ISS的發生發展密切相關。目前治療ISS的藥物主要為人重組生長激素，且取得了顯著療效[4]。近年來，兒童生長貼在臨床上得到廣泛應用，但臨床效果如何，目前文獻報道尚少。本研究選擇2016年2月～2017年2月臺州恩澤醫療中心（集團）恩澤醫院和路橋醫院兒童生長發育門診通過兒童生長貼聯合重組人生長激素治療ISS的臨床資料，探討兒童生長貼聯合重組人生長激素治療ISS的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年2月～2017年2月臺州恩澤醫療中心下屬兩家醫院（包括路橋醫院和恩澤醫院）生長發育中心因矮身材就診的患兒45例，所有研究對象均符合2008年制定的《矮身材兒童診治指南》的兒童特發性矮小癥的診斷標準[5]，年齡5～14歲，平均（7.27±1.57）歲;按治療方法分為對照組、觀察組1、觀察組2，各15例，對照組為因顧慮藥物副作用或經濟原因拒絕一切藥物治療者，觀察組1為采用兒童生長貼治療的患兒;觀察組2為采用生長貼聯合重組人生長激素治療的患兒。對三組治療前后身高（height，Ht）、身高增長值（height growth value，HGV）、預測成年身高（predicted adult height，PAH）進行比較，同時與遺傳身高進行比較。三組性別、年齡、骨齡、體重等經統計學處理無明顯差異（P>0.05）。見表1。

1.2 納入及排除標準[6]

1.2.1 納入標準? （1）年齡5～14歲，骨齡片提示骨骺尚未閉合者;（2）符合2008年中華醫學會兒科學分會制定的《矮身材兒童診治指南》ISS診斷標準[5];（3）甲狀腺功能、肝腎功能等均正常;（4）骨齡正常或延遲;（5）染色體無異常;（6）生長激素激發試驗示GH 峰值≥10 ng/mL;（7）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGF-BP3）正常;（8）頭顱MRI 等檢查排除顱內病變。

1.2.2 排除標準? （1）患有遺傳或代謝性疾病或內分泌疾病者;（2）患有骨骼疾病、慢性系統性疾病者;（3）有明顯、嚴重的心理、情感障礙，攝食異常者;（4）肝腎功能、甲狀腺功能異常者;（5）治療依從性差者或資料不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 自制生長貼? 中藥主要包括黨參10 g、黃芪10 g、昆布5 g、牡礪5 g、薄荷腦5 g、甘草5 g等制成貼膏。穴位主要選擇神闕、足三里、涌泉等，每周1次，每次貼2～4 h，療程12個月。

1.3.2 生長激素皮下注射治療[7]? 注射用重組人生長激素[12 IU/（4.0 mg·瓶）];長春金賽藥業有限責任公司，國藥準字S20063031）每周0.6～0.8 IU/kg，臨睡前皮下注射，療程12個月。治療過程中定期監測血糖、胰島素、IGF-1、IGF-BP3顯示正常范圍。

1.4 觀察指標

1.4.1 身高及身高增長值? 身高（Height，Ht）、身高增長值（height growth value，HGV）。

1.4.2 遺傳身高[8]與預測成年身高[9]? 男性患兒遺傳靶身高（即：父母中位身高）（cm）=（父親身高+母親身高+13）÷2，女性患兒遺傳靶身高（即：父母中位身高）（cm） =（父親身高+母親身高-13）÷2。預測成年身高（predicted adult height，PAH）：采用TW3法是根據中國兒童青少年BA測評軟件評價的BA值作對應預測公式進行。

1.4.3 安全性指標? 治療期間觀察每3個月復查甲狀腺功能、空腹血糖，觀察注射部位情況，每6個月復查骨齡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計量資料用（x±s）形式表示，并進行t檢驗;多組間比較采用單因素方差分析，均數兩兩比較采用Least-Significant Difference法;計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組身高與身高增長值比較

三組治療前身高比較，差異無顯著性（F=0.12，P>0.05）;三組在治療12個月后Ht比較，差異有顯著性（F=3.78，P<0.05）;對照組12個月后有顯著增高（t=2.43;P<0.05），而觀察組1、觀察組2治療后較治療前身高增長更明顯（t=4.66、4.24，P<0.01）;三組身高增長值比較，差異有顯著性（F=59.48，P<0.01）;治療后Ht和HGV比較，觀察組1均顯著高于對照組（t=2.17、7.97，P<0.05）;治療后Ht和HGV比較，觀察組2與對照組差異更顯著（t=2.59、10.52，P<0.05）（表2）。

2.2 三組治療1年后成年預測身高和遺傳成年身高比較

三組遺傳身高比較，無顯著差異（F=0.12，P>0.05）;三組治療1年后預測身高比較，差異有顯著性（F=25.35，P<0.01）;遺傳身高與治療1年后預測身高比較，對照組無顯著性（t=0.49，P>0.05），觀察組1和觀察組2有顯著差異（t=5.14、6.23，P<0.01），三組預測身高兩兩比較，觀察組1顯著高于對照組（t=5.67，P<0.01）;觀察組2顯著高于對照組（t=7.15，P<0.01）（表3）。

2.3 不良反應

三組均未出現甲狀腺功能異常，觀察組2有1例出現空腹血糖為6.20 mmol/L，暫時停藥后恢復正常，再次用藥血糖未升高。2例患兒在治療過程中出現膝部疼痛，考慮生長痛，補充鈣劑后疼痛消失，余無其他不良反應。

3 討論

特發性矮小癥為常見的兒童矮小類型，占矮小癥的60%～80%[10]。目前該病發病原因尚不明確，其出生體重、生長激素水平均在正常范圍，在臨床上無進行性病理性改變和生長激素的缺乏[11]。隨著經濟的發展和社會的進步，身材矮小癥對患兒心理影響和家庭負擔日益突出[12]，已成為社會關注的熱點問題。有研究指出ISS發病的主要原因可能為生長激素不敏感[13]，也有研究認為ISS可能為生長激素受體發生基因突變[14]，使受體和配體的結合受到影響。目前臨床上最常使用的重組生長激素主要通過促進機體蛋白質的合成，通過加速脂肪代謝、抑制糖原消耗來促進患兒的生長和發育。蔣紅宇等[15]研究顯示，重組人生長激素治療特發性矮小癥可有效增加患兒生長速度，對骨齡的增長不明顯。本研究顯示，重組人生長激素可顯著改善ISS兒童身高，顯著加速身高增長，且成年預測身高顯著高于遺傳身高，提示重組人生長激素可有效治療ISS，且治療過程中未發現明顯不良反應。因此，推測重組人生長激素治療ISS，不僅可補充GH分泌功能紊亂及自身結構異常造成其分泌及作用不足，且可增加對GH受體刺激，增加肝臟IGF-1的分泌.促進軟骨細胞發育。

近年來隨著祖國醫學的不斷開發，中醫中藥在治療ISS應用越來越廣泛[16]。中醫認為矮小病因可歸咎為先天因素和后天因素。先天因素多由于父母精血虧虛而影響胎兒生長發育，后天因素或因飲食不節[17]，或因罹患多種疾病，耗傷氣血、精髓，致使脈絡失養[18]，影響生長發育;或因久病致脾腎虧虛，氣血不足，不能滋養腦髓所致[19]。治療關鍵是益腎扶脾[20]。劉建忠等[21]研究顯示，采用扶陽罐溫灸法治療腎虛矮小癥雄性大鼠，可以改善和促進大鼠的生長發育。本研究結果也顯示，兒童生長貼可提高身高增長值，成年預測身高顯著高于遺傳身高，且高于對照組。提示生長貼可加速骨骼增長。推測生長貼通過刺激穴位，提高血清中生長激素濃度，促進骨骼生長。

綜上所述，特發性矮小癥受多因素的影響，兒童生長貼聯合重組人生長激素治療可顯著提高特發性矮小癥兒童身高增長值，提高成年預測身高，且未見明顯不良反應，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 班博. 特發性矮小癥的診斷與治療[J]. 濟寧醫學院學報，2017，40（2）：77-92.

[2] 吳央，劉燕玲. 兒童特發性矮小癥治療進展[J]. 兒科藥學雜志，2015，21（11）：61-64.

[3] 許喬雯，葉進. 特發性矮小癥中西醫治療進展[J]. 山東中醫藥大學學報，2015，39（6）：569-572.

[4] 彭艷，張崇建，王英，等. 聚乙二醇重組生長激素治療特發性矮小癥兒童效果及對血清p53及p21waf/cip1表達的影響[J]. 中國兒童保健雜志，2018，26（6）：587-593.

[5] 中華醫學會兒科學會內分泌遺傳代謝學組. 矮身材兒童診治指南[J]. 中華兒科雜志，2008，46（6）：428-430.

[6] 黃愛娣，李金華，吳潛珍，等. 特發性矮小患兒的心理狀態及護理對策[J]. 中國醫藥導報，2015，12（20）：137-140.

[7] 朱新宇，陳晶. 重組人生長激素治療特發性矮小患兒的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學雜志，2017，33（10）：884-887.

[8] 潘嘉嚴. 骨齡和遺傳身高對重組人生長激素治療生長激素缺乏癥患兒療效的影響[J]. 實用兒科臨床雜志，2009，24（14）：1117-1118.

[9] 盧一麗，金佳蕙，單小鷗. 建立新的可預測成年終身高及青春期進程的模型及其在特發性中樞性性早熟女童中的應用[J]. 中國現代醫生，2018，56（4）：98-104.

[10] 倪佳，辛穎. 兒童特發性矮小的診治進展[J]. 中國中西醫結合兒科學，2015，7（3）：199-202.

[11] 楊萬嶺，班博. 特發性矮小遺傳學研究及展望[J]. 濟寧醫學院學報，2018，41（2）：77-86.

[12] 陳凌華，趙慧，張素珍，等. 矮小癥兒童主觀生活質量和社會適應能力的研究[J]. 中國兒童保健雜志，2016， 24（12）：1271-1273.

[13] 于萍，朱惠娟，潘慧. 生長激素-胰島素樣生長因子1軸相關單基因缺陷性矮小癥的研究進展[J]. 中國衛生檢驗雜志，2015，25（12）：2054-2061.

[14] 李靜，楊曉麗，高愛梅. 特發性矮小患兒IGFBP-3 mRNA表達及基因外顯子突變的研究[J]. 山西醫科大學學報，2018，49（2）：174-177.

[15] 蔣紅宇，黃春香. 重組人生長激素治療特發性矮小癥35例臨床療效分析[J]. 兒科藥學雜志，2014，20（3）：31-33.

[16] 俞建，時毓民. 矮小癥的中醫臨床研究與展望[J]. 中國中西醫結合兒科學，2015，7（3）：193-195.

[17] 陳聰明，詹杰，藍俊才，等. 陳榮焜辨治矮小癥經驗集粹[J]. 中醫藥通報，2018，17（2）：19-23.

[18] 張佳娟，葉進. 葉進從小兒脾虛質論治矮小癥經驗[J]. 浙江中醫藥大學學報，2017，41（1）：72-74.

[19] 孫艷艷，汪永紅，封玉琳. 中醫調治脾肝腎在治療矮小癥中的應用[J]. 中國中西醫結合兒科學，2015，7（3）：213-215.

[20] 宋鵬，夏桂選. 中醫治療矮小癥臨床文獻分析[J]. 中國中西醫結合兒科學，2015，7（4）：323-325.

[21] 劉建忠，王麗君，林連美，等. 扶陽罐配合跑臺運動對腎虛矮小癥雄性大鼠生長發育相關因子的影響[J]. 湖北中醫雜志，2016，38（3）：14-17.