原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病累及全身多系統(tǒng)一例

張 泉 趙 逵 朱 蓉

1 臨床資料患者男，38歲，因“乏力、納差、體重下降半年，加重并伴雙下肢水腫2個月”于2018年2月12日入院。入院前半年，患者無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、納差，口干、口苦，未予重視；半年來，體重下降20 kg。入院前2個月，患者出現(xiàn)雙下肢輕度水腫，伴咳嗽、咳痰(黃色黏液痰)。于外院行胸部CT檢查示雙下肺肺炎、心包積液，N端前腦鈉肽(NTpro-BNP)水平(2 193 ng/L)明顯升高(正常參考值<125 ng/L)，經(jīng)對癥處理后無明顯好轉(zhuǎn)。入院前10 d患者出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，4～5 次/d。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏93 次/min，呼吸頻率20 次/min，血壓76/52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，臥位血壓96/64 mmHg；舌大，神志清楚，全身皮膚、黏膜無瘀點(diǎn)和出血點(diǎn)，全身體表淋巴結(jié)未觸及腫大，心、肺功能均無異常；腹膨隆，全腹部壓痛，無反跳痛和肌緊張，肝臟肋下4橫指、質(zhì)中等、叩痛(+)，脾未觸及，移動性濁音(+)；雙下肢中度凹陷性水腫。2018年2月13和14日行實(shí)驗室檢查：肝功能指標(biāo)，堿性磷酸酶(ALP，189～231 U/L，正常參考值45～25 U/L)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT，18～157 U/L，正常參考值9～50 U/L)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST，16～114 U/L，正常參考值15～40 U/L)、總膽紅素(TBIL，21.1～37.2 μmol/L，正常參考值5～21 μmol/L)和直接膽紅素(DBIL，16.3～25.4 μmol/L，正常參考值0～3.4 μmol/L)水平均進(jìn)行性升高；腎功能指標(biāo)，尿素(34.11～36.87 mmol/L，正常參考值2.8～7.2 mmol/L)、肌酐(257～282 μmol/L，正常參考值41～109 μmol/L)和尿酸(435～576 μmol/L，正常參考值208～428 μmol/L)水平均進(jìn)行性升高；NTpro-BNP水平明顯升高(>35 000 ng/L)；心肌梗死兩項指標(biāo)，肌紅蛋白(417.0～435.3 U/L，正常參考值28～72 U/L)和超敏肌鈣蛋白T(480.0～507.2 ng/L，正常參考值<14 ng/L)水平均進(jìn)行性升高；甲狀腺功能指標(biāo)，三碘甲狀腺原氨酸(T3，1.0 pmol/L，正常參考值2.77～6.30 pmol/L)和游離T3(0.59 nmol/L，正常參考值1.02～2.96 nmol/L)水平均低于正常參考值；免疫球蛋白(Ig)定量指標(biāo)，IgG(5.79 g/L，正常參考值8～16 g/L)、IgE 90.80 U/mL(正常參考值<60 U/mL)、補(bǔ)體C3(0.42 g/L，正常參考值0.8～1.6 g/L)水平均不在正常范圍內(nèi)；血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、糞便細(xì)菌培養(yǎng)+藥物敏感試驗、血糖、凝血功能指標(biāo)、血和電解質(zhì)(鉀、鈉)、心肌酶(乳酸脫氫酶、肌酸激酶及其同工酶、α-羥丁酸脫氫酶)、紅細(xì)胞沉降率、抗環(huán)瓜氨酸抗肽體、抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、血清皮質(zhì)醇水平均在正常范圍內(nèi)。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常。心電圖檢查示，Ⅰ 度房室傳導(dǎo)阻滯，肢導(dǎo)聯(lián)低電壓。胸部CT檢查示，雙肺輕度間質(zhì)性病變，雙肺肺炎。腹部CT平掃+增強(qiáng)檢查示，肝臟密度稍低并不均勻強(qiáng)化，腹腔大量積液(圖1)?；颊卟〕讨性V左頸部疼痛，行甲狀腺多普勒超聲檢查示，甲狀腺左葉不均質(zhì)回聲結(jié)節(jié)，甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)4b級(圖2A)；心臟多普勒超聲檢查示，左心房增大，右心房飽滿，左心室壁增厚，心包少量積液，左心室射血分?jǐn)?shù)為0.48(圖2B)；腹部多普勒超聲檢查示，肝臟增大，內(nèi)見不均勻強(qiáng)化，雙側(cè)胸腹腔積液(圖2C)。胃鏡檢查結(jié)果提示胃淀粉樣變(圖3)?；颊咦≡浩陂g訴口干、口苦明顯，腹瀉、腹痛進(jìn)行性加重，肝功能指標(biāo)呈進(jìn)行性升高，結(jié)合患者的病史和癥狀，不能明確病因，經(jīng)患者和家屬知情同意后行舌、胃、肝臟病理組織學(xué)檢查。結(jié)果顯示，舌組織和胃竇內(nèi)均見慢性炎性細(xì)胞，淀粉樣物沉積；肝血竇擴(kuò)張，內(nèi)見大量粉紅色樣物質(zhì)沉積(圖4)。

A 全腹部平掃示腹腔大量積液 B 全腹部增強(qiáng)示肝臟密度稍低并不均勻強(qiáng)化，腹腔大量積液圖1 全腹部CT平掃+增強(qiáng)檢查圖像

患者以乏力、納差等為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)雙下肢水腫，病情進(jìn)行性加重，綜合以上實(shí)驗室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果提示，患者舌、甲狀腺、雙肺、胃、肝臟、心臟、腎臟等臟器均受累，結(jié)合胃鏡檢查結(jié)果，以及舌、胃、肝臟的病理組織學(xué)檢查結(jié)果，考慮診斷為“原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病(primary systemic amyloidosis，PSA)Ⅲ期”。確診后，患者放棄治療。

A 甲狀腺多普勒超聲檢查示甲狀腺左葉不均質(zhì)回聲結(jié)節(jié) B 心臟多普勒超聲檢查示左心房增大、右心房飽滿、左心室壁增厚 C 腹部多普勒超聲檢查示肝臟增大，內(nèi)見不均勻強(qiáng)化圖2 多普勒超聲檢查圖像

圖3 胃鏡檢查結(jié)果提示胃淀粉樣變

A 舌組織內(nèi)見慢性炎性細(xì)胞，真皮內(nèi)淀粉樣物沉積(剛果紅染色，×100) B 胃竇組織內(nèi)見慢性炎性細(xì)胞浸潤和部分淀粉樣物沉積(H-E染色，×100) C 肝血竇擴(kuò)張，內(nèi)見大量粉紅色樣物質(zhì)沉積(剛果紅染色，×100)圖4 病理組織學(xué)檢查圖片

2 討 論淀粉樣變是指異常前體蛋白錯誤折疊，形成不穩(wěn)定的自動聚集體，導(dǎo)致在主要的β折疊片結(jié)構(gòu)中形成淀粉樣蛋白原纖維。這些蛋白原纖維沉積在不同組織、器官，逐漸影響器官的結(jié)構(gòu)和功能[1]，并有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。PSA主要包括3種類型：由可溶性免疫球蛋白λ或κ游離輕鏈(FLC)沉積為不溶性淀粉樣蛋白原纖維的淀粉樣輕鏈蛋白(AL)型，此型最常見；由血清淀粉樣蛋白A蛋白(AA)沉積引起的AA型；由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)沉積引起的ATTR型[2]。

PSA的臨床表現(xiàn)豐富多樣，特征性表現(xiàn)較少在病程前期表現(xiàn)出來，常常以一些非特異性癥狀偽裝成常見病，導(dǎo)致其診斷通常延遲。根據(jù)2016年的專家共識[3]，當(dāng)?shù)矸蹣游镔|(zhì)累及腎臟時，主要沉積于腎小球，出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全表現(xiàn)。本例患者有血清尿素、尿酸、肌酐水平呈進(jìn)行性升高等的腎功能不全表現(xiàn)，提示腎臟受累。當(dāng)PSA累及心臟時[4]，淀粉樣蛋白原纖維浸潤，導(dǎo)致心室壁增厚和舒張功能障礙，原纖維浸潤的局部效應(yīng)導(dǎo)致肌細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡，從而引發(fā)心肌功能障礙。此外，循環(huán)中的淀粉樣物可引起心肌細(xì)胞萎縮，對心臟產(chǎn)生毒性作用，當(dāng)心電圖表現(xiàn)為肢導(dǎo)聯(lián)低電壓時，高度提示心臟淀粉樣變特別是AL型淀粉樣變[5]。目前臨床上將NT-proBNP水平的N-末端片段作為確定心血管風(fēng)險和疾病分析驗證生物標(biāo)志物的金標(biāo)準(zhǔn)，可預(yù)測心臟反應(yīng)并改善臨床結(jié)果[6]。NT-proBNP作為生物標(biāo)志物的可靠性原因：一是來源于連接淀粉樣蛋白形成的前體蛋白質(zhì)和系統(tǒng)性免疫球蛋白輕鏈(LC)的直接細(xì)胞內(nèi)途徑，以及已知促進(jìn)腦鈉肽(BNP)表達(dá)激酶的誘導(dǎo)[7]；二是來源于心臟LC信號下游病理過程(即絲裂原活化蛋白激酶活化)對NT-proBNP水平的直接調(diào)節(jié)，使得NT-proBNP成為淀粉樣心臟病的明確標(biāo)志[8]。本例患者雙下肢水腫，心電圖檢查結(jié)果示肢導(dǎo)聯(lián)低電壓、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，心臟超聲檢查示左心室射血分?jǐn)?shù)為0.48，且NTpro-BNP水平居高不下，血清超敏肌鈣蛋白T水平呈進(jìn)行性升高，提示心臟受累。PSA患者肝臟受累通常是偶然發(fā)現(xiàn)的，患者可能偶有肝區(qū)輕微疼痛，血清學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)ALP水平升高，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)肝大，在疾病末期，可出現(xiàn)膽紅素水平升高和肝功能衰竭。本例患者的ALP、ALT、AST、TBIL、DBIL水平均呈進(jìn)行性升高，肝區(qū)叩痛(+)，腹部超聲和全腹部CT平掃+增強(qiáng)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟增大，提示肝臟受累。消化道淀粉樣變可伴有惡心、腹痛、腹瀉、便秘和體重減輕，經(jīng)內(nèi)鏡下活組織病理學(xué)檢查可診斷。本例患者有乏力、納差、體重減輕表現(xiàn)和腹部壓痛體征，且胃鏡檢查結(jié)果不能除外胃淀粉樣變，推測胃受累。PSA累及自主神經(jīng)時，可出現(xiàn)體位性低血壓。該患者入院時血壓76/52 mmHg，臥位血壓96/64 mmHg，符合此標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)PSA累及軟組織，如舌受累時可出現(xiàn)巨舌、構(gòu)音異常表現(xiàn)，本例患者有舌大表現(xiàn)。PSA累及肺部時，雙肺的表現(xiàn)主要取決于沉積物的擴(kuò)散和定位，常表現(xiàn)為間質(zhì)性淀粉樣浸潤[9]。本例患者有咳嗽、咳痰的臨床表現(xiàn)，且胸部CT檢查提示雙肺輕度間質(zhì)性病變，雙肺肺炎，證明雙肺受累。當(dāng)?shù)矸蹣游镔|(zhì)沉積在甲狀腺時，引起臨床可見的甲狀腺腫大較為罕見，通?；颊叩募谞钕俟δ懿皇苡绊慬10]。本例患者在病程中出現(xiàn)左頸部疼痛，但體格檢查時并未觸及甲狀腺腫大，實(shí)驗室檢查示甲狀腺功能異常，結(jié)合甲狀腺超聲檢查提示甲狀腺受累，但不能除外是否合并其他甲狀腺疾病。本例患者舌、胃竇、肝臟病理學(xué)檢查均發(fā)現(xiàn)淀粉樣變物沉積，剛果紅染色(+)，而骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常，故除外多發(fā)性骨髓瘤等疾病。因此，綜合以上臨床表現(xiàn)、輔助檢查和病理學(xué)檢查結(jié)果，本例患者已有腎臟、心臟、肝臟、胃、雙肺、甲狀腺、舌和自主神經(jīng)等多系統(tǒng)和多器官病變，故診斷為PSA。其中，NTpro-BNP≥1 800 ng/L、肌鈣蛋白T≥25 ng/L和血清游離輕鏈差值≥180 mg/L是梅奧2012分期[11]的3個危險因素，根據(jù)這3個危險因素對PSA進(jìn)行分期：無危險因素為Ⅰ期，有1個危險因素為Ⅱ期，有2個危險因素為Ⅲ期，有3個危險因素為Ⅳ期。根據(jù)此分期，本例患者具有NTpro-BNP(>35 000 ng/L)和超敏肌鈣蛋白T(480.0～507.2 ng/L)2個危險因素，故最終診斷為PSA Ⅲ期。

PSA是一種罕見的進(jìn)行性導(dǎo)致多器官不可逆損害的致命性疾病，其診斷基于含有淀粉樣蛋白標(biāo)本的病理學(xué)檢查，以及剛果紅染色后在偏振光下檢測到特征性的綠色-黃色-橙色雙折射。經(jīng)過以下程序可驗證90%的PSA患者：采用免疫固定電泳和無血清輕鏈試驗鑒定輕鏈，采用骨髓細(xì)胞學(xué)檢查排除多發(fā)性骨髓瘤和剛果紅染色的骨髓或皮下脂肪[12]。根據(jù)2016年共識[3]，對于懷疑器官受累的PSA患者，行病理學(xué)檢查有較高的檢出率，除此之外，還可選擇骨髓和舌組織的活組織病理學(xué)檢查，但應(yīng)注意即使多個微創(chuàng)部位病理學(xué)檢查結(jié)果呈陰性亦不能排除此病。

在治療方面，由于PSA的復(fù)雜性是由克隆性漿細(xì)胞病癥和多個重要器官功能障礙共存造成的，如果不及時診斷并迅速進(jìn)行抗?jié){細(xì)胞或B細(xì)胞治療，PSA臨床病程會迅速惡化。PSA的治療目的是盡可能快地消除原纖維前體蛋白，同時使治療相關(guān)病死率降至最低，并采取支持性措施保持器官功能[13]。對于低風(fēng)險(15%～20%)者，外周血自體干細(xì)胞移植(ASCT)是一線治療方案[14]，可快速并深度抑制淀粉樣蛋白輕鏈的產(chǎn)生，且ASCT后完全緩解(CR)并達(dá)5年生存期(OS)的患者比例高達(dá)86%；若ASCT后未達(dá)到CR，患者可接受硼替佐米輔助治療，可將CR率提高到近60%，且可提高反應(yīng)率和反應(yīng)質(zhì)量。對于中風(fēng)險(65%)者，目前可采用基于烷化劑(美法侖、環(huán)磷酰胺)、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、伊沙唑嗪)、免疫調(diào)節(jié)藥物(沙利度胺、來那度胺)和抗B細(xì)胞的單克隆抗體(利妥昔單抗)等藥物治療。此外，人源化的鼠2A4單克隆抗體NEOD001、抗血清淀粉樣P物質(zhì)單克隆抗體亦可快速且安全地清除臟器中的淀粉樣沉淀[15]。PSA的其他治療方法正在臨床研發(fā)中。遺憾的是，該患者放棄治療，未能進(jìn)一步行相關(guān)基因檢查，亦未進(jìn)行相應(yīng)治療，故未能觀察治療效果。

綜上所述，PSA在臨床上具有較大欺騙性和隱匿性，不能僅根據(jù)某一表現(xiàn)而忽略全身表現(xiàn)，需要以“整合”的理念對該病進(jìn)行判斷。只有早期診斷PSA，并積極治療，才能獲得CR和器官反應(yīng)，希望未來能夠找到治療該病的新的突破點(diǎn)。