母體血清25-羥維生素D3水平與妊娠期糖尿病發病的相關性

施丹丹 張若曦

妊娠期糖尿病(GDM)是在妊娠期發生或首次發現的糖代謝異常，為一種特殊的糖尿病類型，會給母嬰帶來一系列的不良結局[1]。GDM婦女在產后任何階段發生糖尿病的風險均明顯高于正常孕婦[2]。因此，早發現、早診斷、早治療GDM顯得尤為重要。研究[3-4]結果表明，通過適當的飲食控制可預防或減少GDM的發生，定期進行產前檢查、適時干預可以減少疾病對母嬰的影響。但GDM的病因和發病機制尚不明確，可能與胰島素抵抗或胰島素分泌和功能異常有關。最新研究[5-6]發現，部分2型糖尿病患者的維生素D水平低下，可能是因為維生素D缺乏影響胰島素敏感性，通過免疫學機制影響2型糖尿病的發病，其中25-羥維生素D3與總體胰島素分泌降低相關，可作為早期評估孕婦維生素D狀態的重要指標。本研究以2015年1月—2017年6月在上海交通大學醫學院附屬同仁醫院產科建立產前檢查檔案的4 478例孕婦為研究對象，檢測GDM孕婦與正常孕婦早期血清25-羥維生素D3水平，探討25-羥維生素D3水平與GDM發病的相關性，為早期篩查GDM高危孕婦與預防干預提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究通過醫院倫理委員會批準。選擇2015年1月—2017年6月在上海交通大學醫學院附屬同仁醫院產科建立產前檢查檔案的4 478例孕婦為研究對象。納入標準：① 孕10～15周；② 本地常住人口，且在上海交通大學醫學院附屬同仁醫院進行產前檢查、分娩；③ 自然分娩，且為單胎；④ 本人或其家屬簽署知情同意書。排除標準：① 合并糖尿病、妊娠高血壓等嚴重并發癥或軀體疾病；② 合并其他嚴重內科疾病；③ 妊娠過程中發生流產、死胎等；④ 患精神和心理疾病。根據孕婦妊娠早期空腹血糖(FBG)水平，以及妊娠24～28周 75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結果，分為GDM組(465例，占10.38%)和正常組(4 013名，占89.62%)。兩組間年齡、BMI、孕周、妊娠次數和新生兒體重的差異均無統計學意義(P值均>0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的一般資料和新生兒體重比較

1.2 檢測指標 兩組孕婦均禁食8 h后采集肘靜脈血3 mL，使用美國貝克曼庫爾特公司(中國)UniCel DxC 600 Synchron型全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FBG水平；使用美國貝克曼庫爾特公司(中國)UniCel DxI 800全自動化學發光免疫分析儀測定空腹胰島素(FINS)水平，并計算穩態模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IRI，即FBG×FINS/22.5)。采集兩組孕婦靜脈血3 mL，靜置后離心，收集上層血清樣本待檢，采用ELISA法(美國雷杜RT-6000酶標儀)測定血清25-羥維生素D3水平，相關操作嚴格按照試劑盒(購自上海恒遠生物科技有限公司)說明書進行。

1.3 診斷標準 血清25-羥維生素D3<25 nmol/L為維生素D缺乏，25～75 nmol/L為維生素D相對不足，>75 nmol/L為維生素D充足。維生素D不足發生率=(維生素D相對不足患者+維生素D缺乏患者)/患者總數×100%[7]。根據孕婦OGTT結果，符合以下任意1項即可診斷為GDM：FBG≥5.1 mmol/L，餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L[8]。

2 結 果

2.1 維生素D分布情況比較 GDM組的平均25-羥維生素D3水平為(22.44±5.11) nmol/L，維生素D缺乏83例，維生素D相對不足97例，維生素D不足發生率為38.71%(180/465)；正常組的平均25-羥維生素D3水平為(42.33±7.24) nmol/L，維生素D缺乏220例，維生素D相對不足353例，維生素D不足發生率為14.28%(573/4 013)。GDM組的25-羥維生素D3水平顯著低于正常組(P<0.01)，維生素D不足發生率顯著高于正常組(P<0.01)。兩組孕婦維生素D不足的總發生率為16.82%(753/4 478)。

2.2 糖脂代謝指標比較 GDM組的FBG、TG、LDL-C水平和HOMA-IRI均顯著高于正常組(P值均<0.01)，兩組間FINS、TC和HDL-C的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦糖脂代謝指標比較

與正常組比較：①P<0.01

2.3 GDM發生相關因素的多元線性回歸分析 多元線性回歸分析結果顯示，25-羥維生素D3和TG水平均與孕婦GDM的發病相關(P值分別<0.01、0.05)，其中25-羥維生素D3水平是孕婦GDM發病的保護因素，而TG水平是孕婦GDM發病的危險因素；LDC-C、FBG水平和HOMA-IRI與孕婦GDM的發病均不相關(P值均>0.05)。見表3。

表3 GDM發生相關因素的多元線性回歸分析

2.4 妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預測GDM發病的ROC曲線 妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預測GDM發病的ROC曲線的AUC為0.845，以28.2 nmol/L為參考值，其診斷GDM的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為86.06%、83.60%、56.55%和95.90%。見圖1。

圖1 妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預測GDM發病的ROC曲線

3 討 論

隨著生活水平的提高，GDM的發病率逐年上升，可導致母嬰發生嚴重的近期或遠期并發癥，但其病因尚不明確。目前認為維生素D水平與糖尿病的發生相關，但是否與GDM相關尚無定論。據美國糖尿病學會(ADA)最新指南[9]所示，美國GDM的發病率高達15%以上。本研究的4 478例孕婦中，GDM孕婦占10.38%，低于ADA指南的結果。

周劍利等[10]分析孕婦早孕期血清25-羥維生素D3、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平在GDM發病中的作用，結果發現，GDM孕婦的血清25-羥維生素D3和HDL-C水平均顯著低于糖代謝未見異常的孕婦，而TG、TC和LDL-C水平均顯著高于糖代謝未見異常的孕婦；通過多元線性逐步回歸分析，進一步發現GDM發病與25-羥維生素D3、TG、TC和HDL-C水平均有關，其中TC、TG水平是GDM發病的危險因素，25-羥維生素D3和HDL-C水平為GDM發病的保護因素。陳劍等[11]采用與周劍利等[10]相同的方法，也進行了GDM孕婦血清25-羥維生素D和血脂水平變化的相關研究，結果顯示，GDM孕婦血清中的25-羥維生素D水平顯著低于正常孕婦，TG、TC水平顯著高于正常孕婦，而兩組間HDL-C、LDL-C的差異均無統計學意義。周海仙等[12]采用高劑量維生素D治療合并肥胖癥的GDM孕婦，結果顯示，治療后孕婦血清25-羥維生素D3和血鈣水平均顯著升高，同時維生素D不足和GDM發生率均顯著降低，最終改善了肥胖癥孕婦的妊娠結局。本研究結果顯示，GDM組的維生素D不足發生率顯著高于正常組，兩組孕婦維生素D不足的總發生率為16.82%(753/4 478)，GDM組的25-羥維生素D3水平顯著低于正常組，與以上研究結果基本一致。本研究結果顯示，GDM組的FBG、TG、LDL-C水平和HOMA-IRI均顯著高于正常組，提示上述指標是孕婦發生GDM的相關因素；多元線性回歸分析結果亦提示，25-羥維生素D3、TG水平與孕婦GDM的發病相關，其中25-羥維生素D3水平是孕婦GDM發病的保護因素，而TG水平是孕婦GDM發病的危險因素。

維生素D為脂溶性維生素，可通過食物獲取，在紫外線照射下通過人體皮膚內的7-脫氫膽固醇合成，并經肝臟和腎臟的羥化作用形成系列代謝產物，可調節鈣、磷代謝，促進骨骼鈣化，具有降低胰島素水平、抗炎和免疫調節的自身免疫特性，影響著人體免疫、血液和內分泌系統[13-16]。徐進芳等[17]研究了妊娠晚期GDM孕婦25-羥維生素D3水平與胰島素抵抗和骨代謝指標的相關性，發現GDM患者25-羥維生素D3水平與HOMA-IRI、骨鈣素水平均呈負相關，認為通過檢測25-羥維生素D3水平可以監測GDM患者的病情和骨質代謝的狀態。區苑清等[18]研究發現，血清25-羥維生素D3水平與糖耐量減低存在相關性，糖尿病發病前期表現為糖耐量減低，在此階段合理補充維生素D能有效預防GDM的發生。本研究發現，妊娠早期血清25-羥維生素D3水平預測GDM發病的ROC曲線的AUC為0.845，以28.2 nmol/L為參考值，其診斷GDM的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為86.06%、83.60%、56.55%和95.90%,表明25-羥維生素D3水平對早期篩查和預防干預臨床GDM高危孕婦具有較高的臨床診斷價值。

綜上所述，GDM發病率較高，GDM孕婦的25-羥維生素D3水平較低，25-羥維生素D3和TG水平與GDM的發病相關，臨床上可通過合理補充維生素D來預防和治療GDM。