HE4對晚期卵巢癌患者初次腫瘤細胞減滅術結局的預測價值

蔣清秀，令狐華*

（重慶醫科大學附屬第一醫院婦科，重慶 400016）

卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，患者就診時多為晚期，存在盆腹腔廣泛轉移，五年生存率約41.8%[1]。而原發性輸卵管癌和腹膜癌雖比較罕見，但許多研究表明上皮性卵巢癌及腹膜癌可能均來源于輸卵管[2-3]，三者的臨床特點、分期及診療方式相近，故通常將其共同研究。晚期卵巢癌患者生存受益于滿意的腫瘤細胞減滅術[4]，而對能否行減瘤術的提前預判，不僅利于更充分的術前準備，同時也能為患者首治時選擇初次減瘤術還是新輔助化療提供參考。

為在術前充分評估滿意減瘤的可能性，目前已建立了一些減瘤術結局評價系統，其中CT評價系統已將術前CA125值納入為預測因子之一[5]。而同CA125臨床價值類似的人附睪蛋白4（Human epididymis protein 4，HE4），一種在上皮性卵巢癌中高表達的糖蛋白[6],亦常用于卵巢癌診斷、預后評估及隨訪[7]，但其是否也對減瘤術結局有預測價值仍需要進一步的研究。故本研究通過收集患者臨床病理資料，回顧性分析初次減瘤術前HE4水平與滿意減瘤術的關系，以探討術前HE4水平對減瘤術結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2013年7月～2018年8月于重慶醫科大學附屬第一醫院婦科住院治療患者臨床病理資料，包括患者的年齡、術前一周內血清HE4水平、手術記錄、術后病理結果、FIGO分期、腫瘤分級等資料。納入標準：1）FIGO分期為III/IV期；2）首次治療方式為腫瘤細胞減滅術；3）術后病理類型為上皮性卵巢癌、腹膜癌及輸卵管癌；4）簽署知情同意書。排除標準：入院后未行血清HE4檢查；首治方式為新輔助化療；復發、轉移性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑

使用美國雅培公司i2000全自動微粒子化學發光免疫分析儀，以及配套HE4檢測試劑盒、標準品、質控品進行檢測。

1.2.2 檢驗方法

于清晨空腹采集患者靜脈血3～5 ml，1小時內送至實驗室，經過標本預處理后，嚴格按照儀器操作手冊進行檢測。參考值范圍為絕經前婦女血清HE4≥70 pmol/L為陽性，絕經后婦女血清HE4≥140 pmol/L為陽性。

1.3 相關定義

滿意腫瘤細胞減滅術：術中盡可能切除腫瘤病灶，術后盆腹腔殘留癌灶最大直徑不超過1 cm，否則為不滿意減瘤。

1.4 統計學處理

采用IBM SPSS 22.0統計軟件進行分析，因連續變量不符合正態分布，用中位數M（Q1，Q3）表示，分類變量用頻數（百分比）表示。計量資料采用Mann-Whitney檢驗，計數資料使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。繪制ROC曲線以評估HE4對初次減瘤術的結局的預測價值，根據約登指數（靈敏度+特異度-1）確定截斷值。使用二元logistic回歸對減瘤術結局影響因子進行多因素分析。所有的檢驗均為雙尾，當P＜0.05時被認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床病理特征

共納入163例晚期原發上皮性卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌患者，其中上皮性卵巢癌158例（96.9%），輸卵管癌3例（1.9%），腹膜癌2例（1.2%）。滿意減瘤組患者70例，滿意減瘤率42.9%。兩組患者月經狀態及絕經前后HE4水平均無統計學差異（P＞0.05）,故分析兩組HE4水平差異時未按月經狀態分組。兩組間年齡、FIGO分期、術后病理類型均無統計學差異（P＞0.05）；但滿意減瘤組血清HE4水平低于不滿意減瘤組，中位數值分別為218.5 pmol/l vs.446 pmol/l（P=0.000）;不滿意減瘤患者有68例病理分級為3級，多于滿意減瘤組（65.7% vs.73.1%，P=0.011），結果見表1。

2.2 血清HE4對減瘤術結局的預測

HE4用于預測減瘤術結局的ROC曲線下面積為0.676，根據最大約登指數確定最佳界值為274 pmol/L，表明當血清HE4水平大于274 pmol/L時，在初次減瘤術中減瘤不滿意的可能性大，預測靈敏度為71.0%，特異度為64.3%。見圖1。

表1 患者臨床病理資料[n（%）]

圖1 HE4用于預測減瘤術結局的ROC曲線

2.3 減瘤術結局影響因子的多因素分析

在單因素分析中，病理分級及血清HE4水平在兩組間均表現出統計學差異（P＜0.05），同時低級別與高級別組具有不同的術前HE4水平（217 pmol/l vs.355 pmol/l，P=0.041）。而在多因素分析中，僅HE4值高于274 pmol/L為不滿意減瘤的獨立影響因素（OR 4.580,P=0.000），見表2。

表2 減瘤術結局影響因子的多因素分析

3 討 論

滿意減瘤術可以使晚期卵巢癌患者生存獲益，尋找減瘤術結局的預測指標對于評估患者病情，制定診療方案有重要意義。本研究通過分析滿意減瘤組與不滿意減瘤組間臨床病理資料的差異，發現術前HE4大于274 pmol/L及病理級別為高級別時，不滿意減瘤的可能性更大。將臨床病理資料進行多因素分析，提示術前HE4水平才是不滿意減瘤的獨立影響因素，其ROC曲線下面積為0.676，預測靈敏度為71.0%，特異度為64.3%。

臨床腫瘤標志物用于預測減瘤術結局具有創傷小，花費少，易于監測等特點。有研究表明，初次減瘤術前血清HE4值對滿意減瘤術存在預測價值，甚至發現血清HE4對初次減瘤術的預測優于CA215[8-10]，但具體界值尚存爭議。Angioli等人[10]研究發現，上皮性卵巢癌患者初次減瘤術前HE4取界值262 pmol/l時，預測滿意減瘤術的靈敏度為86.1%，特異度為89.5%，這與本研究結論類似。綜合以上研究，雖然單一術前血清HE4的預測的靈敏度和特異度有限，但HE4水平對減瘤術結局的預測作用提示其有聯合其它臨床資料建立有效的評價系統的潛力。

Tang等人[8]通過分析90例晚期上皮性卵巢癌患者術前HE4水平與初次減瘤術結局的關系，得出滿意減瘤組與不滿意減瘤組病理級別無差異，并且不同的病理級別間術前HE4值無差異。這與本研究結論相反，但已有不少研究表明上皮性卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌患者HE4水平在低級別及高級別病理類型的表達存在差異[11-13]。本研究中，HE4水平同樣表現出此種差異，但病理級別與減瘤術結局的關系仍存在爭議。本研究為單中心、回顧性研究，結果可能受各種混雜因素影響，需要大樣本、多中心、前瞻性研究對研究結果進一驗證。

綜上所述，術前HE4水平對晚期上皮性卵巢癌、輸卵管及腹膜癌患者初次腫瘤細胞減滅術結局有一定的預測價值，當術前HE4水平大于274pmol/L，不滿意減瘤的可能性大，該研究結果可為建立有效減瘤術結局評價系統提供參考。