MGMT及IDH1表達與替莫唑胺聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效的關系

張媛慧 朱建偉 應希旺

肺癌為臨床較為常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率和致死率，在全部惡性腫瘤的致死情形中占比最大［1］。非小細胞肺癌致死的主要原因之一為腦轉移，有研究顯示，非小細胞肺癌患者中樞神經系統出現轉移發生率達40%，惡性程度較高及極易出現轉移情形是肺癌病癥致死的主要原因［2］。若非小細胞肺癌患者出現腦轉移情形，則將在一定程度上對患者的日常生活及生活質量造成不良影響，影響預后結果［3］。目前，臨床上通常將全腦放療治療方式作為腦轉移情形的首要治療手段。本研究探究甲基鳥嘌呤甲基轉移酶及異檸檬酸脫氫酶1表達與替莫唑胺聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效的關系?，F報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年7月本院接收診治的非小細胞肺癌腦轉移患者60例，其中男38例，女22例；年齡44～63歲，平均（57.38±2.28）歲。納入標準：（1）均經臨床病理學檢測證實為非小細胞肺癌；（2）均經頭部增強MRI或CT檢查證實有腦轉移；（3）顱內有可測量病灶；（4）Karnofsky評分＞70分，預計生存期＞3個月。排除標準：（1）近期曾接受頭顱放療或靶向治療者；（2）合并嚴重內科疾病者；（3）不能配合隨訪者。本研究經醫院倫理學委員會批準，入組患者均知情同意。

1.2 治療方法收集患者臨床診治相關資料并對資料展開回顧性整合、分析，給予治療手段前，對患者進行病理學檢測診斷，給予替莫唑胺聯合全腦放療治療方式實施救治，開展影像學相關檢查。對患者實施隨訪，觀察患者臨床治療結果及腦轉移發展情況。

1.3 檢測方法采用免疫組織化學法檢測MGMT及IDH1的表達水平，試劑盒由碧云天生物技術公司提供，嚴格按照試劑盒說明進行操作。陽性判定標準：以分子表達大于總體50%為陽性。

1.4 療效判定 于治療結束1個月后，行顱腦增強CT及MRI檢查，判斷腦轉移情況，此后每2個月進行隨訪。隨訪截止時間確定：（1）36個月內；（2）隨訪至患者死亡（36個月內）。隨訪期間，被隨訪者同樣行顱腦增強CT或MRI檢查，判斷腦轉移情況。根據RESIST 1.1標準對臨床療效進行評價，包括：完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展，總有效率＝完全緩解+部分緩解，疾病控制率=完全緩解+部分緩解+疾病穩定。

1.5 觀察指標 觀察并比較甲基鳥嘌呤甲基轉移酶及異檸檬酸脫氫酶1不同表達組合方式對應的病例數，每種表達方式下患者臨床治療有效率及病癥控制率，不同表達下患者1年生存率、2年生存率及3年生存率。

1.6 統計學方法采用SPSS13.0 統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床治療結果甲基鳥嘌呤甲基轉移酶與異檸檬酸脫氫酶1表達情況不同，患者臨床治療有效率及病癥控制率均存在一定差異性（P＜0.05）。見表1。

表1 臨床治療結果（n）

2.2 生存期情況 入組患者均獲隨訪2～36個月，中位隨訪時間為15.46個月，中位生存期為11個月［95%CI（4.164-14.037）］，1年、2年、3年生存率分別為71.28%、53.69%、22.56%，見圖1。甲基鳥嘌呤甲基轉移酶表達而異檸檬酸脫氫酶1未表達患者1～3年生存率分別為34.9%、21.3%、0；甲基鳥嘌呤甲基轉移酶未表達而異檸檬酸脫氫酶1表達患者1～3年生存率分別為93.2%、74.6%、41.6%；甲基鳥嘌呤甲基轉移酶與異檸檬酸脫氫酶1均未表達患者1～3年生存率分別為56.7%、47.2%、19.1%；甲基鳥嘌呤甲基轉移酶與異檸檬酸脫氫酶1均表達患者1～3年生存率分別為65.3%、43.6%、21.1%。由此可見，甲基鳥嘌呤甲基轉移酶與異檸檬酸脫氫酶1表達情況不同，患者的1～3年生存率均存在一定差異性（P＜0.05）。

圖1 非小細胞肺癌腦轉移患者總體生存曲線

3 討論

非小細胞肺癌在多種肺癌類型中，是最容易出現腦轉移的一種類型，同時在預后結果方面，也是全部肺癌類型中最差的一種［4］。目前，臨床上通常采取外科手術切除治療方式、化療方式、全腦放療方式、生物免疫治療方式實現非小細胞肺癌的臨床診治過程，不過由于患者在接受治療時已經處于非小細胞肺癌腦轉移情形的晚期或治療方式對病癥的控制效果并不理想，致使患者存在相對較差的預后結果［5］。替莫唑胺是一種新型的口服應用的第二代烷化劑，主要應用于腦膠質瘤的臨床治療過程，能夠穿透血腦屏障，且具備較高的腦脊液藥物水平，對腫瘤細胞的不同分裂期均能起到顯著的治療作用，是一種在中樞神經系統腫瘤病癥治療方面具有顯著療效的新型藥物［6］。有研究表明，對非小細胞肺癌腦轉移患者單獨應用替莫唑胺實施救治，中樞神經系統腫瘤病癥的控制率可達37%，而在對非小細胞肺癌腦轉移患者應用替莫唑胺聯合放療治療方式，臨床治療結果更加顯著，生存期更長［7］。甲基鳥嘌呤甲基轉移酶是一種DNA修復蛋白，對由烷化劑產生的細胞DNA烷基化受損具有較好的修復、逆轉功能［8］。

本資料結果顯示，甲基鳥嘌呤甲基轉移酶與異檸檬酸脫氫酶1表達情況不同，患者臨床治療有效率及病癥控制率均存在一定差異性，而患者1～3年生存率均存在一定差異性?；羧嫉龋?］學者研究報道，非小細胞肺癌腦轉移患者MGMT與IDHI間呈正相關，病理級別越高，MGMT與IDHI表達越強，且其與患者療效和預后密切相關。蘇雷等［10］學者對50例非小細胞肺癌腦轉移患者進行研究，發現MGMT及IDH1不同表達可反映替莫唑胺聯合放療對非小細胞腦癌腦轉移患者的療效。這與本研究結果一致。

綜上所述，對非小細胞肺癌腦轉移患者應用替莫唑胺聯合全腦放療治療方式實施救治，臨床治療結果顯著，甲基鳥嘌呤甲基轉移酶及異檸檬酸脫氫酶1的不同表達結合能夠有效的反映替莫唑胺聯合全腦放療治療方式的臨床治療結果。今后非小細胞肺癌靶向、精準、個體化治療提供了有效的理論依據，也為非小細胞肺癌的藥物研發予以新思路。