二甲雙胍聯合GLP-1受體激動劑對多囊卵巢綜合征患者代謝特征影響的Meta分析

胡萍萍，許雷來，蔣學祿

（浙江中醫藥大學附屬第一醫院，浙江 杭州 310006，1.乳腺科；2.婦產科）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是一種常見的育齡期婦女疾病，其患病率高達15%～20%[1]；臨床主要表現為肥胖、多毛癥、月經稀發和不孕[2]。據報道30%～75%的PCOS女性患有肥胖癥，50%～80%的人表現出不同程度的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[3]。近年來的研究提示，PCOS患者對胰島素的敏感性受損，與肥胖或雄激素分泌過多有關[4-5]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，其改善IR和高胰島素血癥的效果已得到公認，有研究指出二甲雙胍可通過提高血循環胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的濃度、調節脂肪細胞因子[6]及調節晝夜節律來影響體質量。GLP-1受體激動劑是一種腸促胰素，大多數研究認為GLP-1受體激動劑通過延緩胃排空、增加飽腹感和增強AMPK/Kainate信號、抑制食欲共同作用[7-8]，達到減輕體質量作用。有研究顯示GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍治療PCOS獲得較好的臨床療效，但二甲雙胍是否增加GLP-1激動劑對于PCOS的治療效果一直存在爭議，本文旨在通過Meta分析比較GLP-1激動劑單用和聯合二甲雙胍對于PCOS的治療效果，為今后的治療提供部分依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 檢索數據庫包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文庫、萬方數據庫、中國知網數據庫。檢索時限均從建庫至2018年12月。英文檢索主題詞包括：“Glucagon like peptide-1 receptor agonist”；或“Liraglutide”；或“Metformin”；及“Polycystic Ovary Syndrome”。中文檢索主題詞包括：“GLP-1激動劑”；或“利拉魯肽”；或“二甲雙胍”；及“多囊卵巢綜合征”。追溯納入文獻的參考文獻，補充獲取相關文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①臨床診斷為PCOS的患者[9]，年齡不限；②公開發表的隨機對照臨床試驗（RCT），語種限定為英文或者中文，是否實行盲法不做限定；③試驗組為二甲雙胍聯合GLP-1激動劑治療，對照組為GLP-1激動劑單獨治療；④入組前3個月內未服用研究所涉及藥物。排除標準：①非RCT、綜述、摘要、會議、病例報道等；②數據不全或無相關結局指標；③合并其他治療方式且不能排除其影響者；④無組間基線比較者；⑤重復發表的研究或者二次分析。

1.3 資料提取 由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如果遇到分歧，則邀請第三方協助判斷，缺失資料盡量與文章作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文章題目和摘要，排除不相關文獻后，閱讀全文，確定最終是否納入。提取的資料包括：研究者、發表年份、年齡、樣本量、干預措施、主要結局指標[包括腰圍、體質量、BMI、血清總睪酮、性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、空腹胰島素、胰島素抵抗指數（insulin resistance index，HOMA-IR）]。

1.4 質量評價 2名評價人員依照Cochrane手冊5.1.0[10]推薦的偏倚風險評估工具對納入隨機對照試驗進行評價，2名研究者獨立評價后進行合并，評價結果以偏倚風險圖及偏倚風險總結圖表示。

1.5 統計學處理方法 采用Stata 12.0 軟件進行分析。采用Q檢驗（檢驗水準α=0.1）結合I2定量對納入研究進行異質性檢驗，當I2＜50%或P＞0.1時表明各結果之間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行數據合并；當I2＞50%或P＜0.1表明各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行數據合并。采用標準化均數差（SMD）評價，各效應量均給出點估計值及95%CI。研究結果異質性判讀采用Egger’s檢驗發表偏倚。所有檢驗均為雙側檢驗且設定P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果及納入文獻基本特征

2.1.1 檢索結果：初步檢索共檢出相關文獻65篇，刪除重復文獻后剩余39篇，經閱讀文題及摘要初篩刪除11篇，經閱讀全文復篩刪除24篇，最終納入4篇文獻[11-14]。共納入患者121例，其中試驗組（二甲雙胍聯合GLP-1受體激動劑）61例，對照組（GLP-1受體激動劑）60例。

2.1.2 文獻基本特征：所有文獻均為接受同行評議的公開發表的文獻；本研究共納入4篇文獻均為RCT。所納入研究的各項基線指標均具有較好的可比性，納入研究的基本特征見表1。

2.2 文獻的質量評價 納入的4篇文獻[11-14]在結果測量中較好的實施了盲法，對各個結局指標也報道的比較完整；2篇文獻[11，13]提及分配隱藏及具體的隱藏方案；2篇文獻[12-13]報告了失訪及退出情況。質量評價結果以偏倚風險圖及偏倚風險總結圖表示，見圖1-2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BMI、體質量、腰圍、血清總睪酮：4 個研 究[11-14]均報道了試驗組與對照組患者的治療后BMI、體質量、腰圍、血清總睪酮這4項指標，Meta分析結果顯示：2 組比較在腰圍方面差異有統計學意義（SMD=0.39，95%CI=0.03～0.75，P=0.035；異質性I2=0%，P=0.456，采用固定效應模型），見圖3。其余BMI（SMD=-0.13，95%CI=-0.48～0.23，P=0.492；異質性I2=0%，P=0.739，采用固定效應模型）見圖4；體質量（SMD=-0.19，95%CI=-0.54～0.17，P=0.311；異質性I2=0%，P=0.724，采用固定效應模型），見圖5；血清總睪酮（SMD=-0.70，95%CI= -1.98～0.57，P=0.279；異質性I2=90.2%，P＜0.001，采用隨機效應模型），見圖6；2組差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 納入研究的基線特征

圖1 納入文獻偏倚風險圖

圖2 納入文獻偏倚風險總結圖

2.3.2 HOMA-IR、SHBG：3個研究[11-12，14]報道了試驗組與對照組患者的治療后HOMA-IR、SHBG這2項指標，Meta分析結果顯示HOMA-IR（SMD=-0.68，95%CI=-2.23～0.86，P=0.386；異質性I2=91.8%，P＜0.001，采用隨機效應模型），見圖7；SHBG方面（SMD=0.72，95%CI=-0.55～2.00，P=0.266；異質性I2=88.3%，P＜0.001，采用隨機效應模型），2組差異均無統計學意義（P＞0.05），見圖8。

2.3.3 空腹胰島素：2個研究[12，14]報道了試驗組與對照組患者的治療后空腹胰島素這一指標，2組差異無統計學意義（SMD=0.19，95%CI=-0.28～0.66，P=0.426；異質性I2=48.6%，P=0.163，采用固定效應模型），見圖9。

圖3 GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍對PCOS患者腰圍影響的Meta分析

圖4 GLP-1激動劑聯合二甲雙胍對PCOS患者BMI影響的Meta分析

圖5 GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍對PCOS患者體質量影響的Meta分析

圖6 GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍對PCOS患者血清總睪酮影響的Meta分析

圖7 GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍對PCOS患者HOMA-IR影響的Meta分析

2.3.4 發表偏倚：Egger’s法檢驗模型結果顯示，BMI（P=0.113）、體質量（P=0.164）、腰圍（P=0.361）、HOMA-IR（P=0.077）、SHBG（P=0.312）和血清總睪酮（P=0.136）均不存在明顯的發表偏倚。

圖8 GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍對PCOS患者SHBG影響的Meta分析

圖9 GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍對PCOS患者空腹胰島素水平影響的Meta分析

3 討論

PCOS是常見的女性內分泌紊亂性疾病，與肥胖、IR、高胰島素血癥密切相關，探討其發病機制后發現往往與體內高雄激素狀態有關[15]。近年來在糖尿病患者的臨床試驗中，GLP-1受體激動劑被認為可用來治療肥胖癥[16]，同時在PCOS患者臨床研究中，GLP-1受體激動劑被發現可減輕患者5%～10%的體質量，同時改善其他代謝異常癥狀[17]。二甲雙胍作為一種雙胍類降糖藥物，臨床可通過減少肝糖生成，改善胰島素敏感性而抑制小腸對葡萄糖吸收，同時增強外周組織葡萄糖利用率而調節患者脂代謝和性激素水平，在臨床PCOS患者治療中廣泛運用[18]。目前有多項Meta分析證實GLP-1受體激動劑及二甲雙胍在糖尿病患者中具有減輕體質量，降低BMI等改善代謝作用[19-20]；但在PCOS患者臨床研究中的循證依據較少，關于兩者聯合治療PCOS的研究更是不多，本研究以GLP-1受體激動劑和二甲雙胍聯合治療作為干預措施進行Meta分析，結果顯示GLP-1受體激動劑聯合二甲雙胍相較于GLP-1受體激動劑單用在改善PCOS患者代謝方面除了腰圍之外，BMI、體質量、HOMA-IR、血清空腹胰島素水平、SHBG、血清總睪酮均無顯著差異；其與NIAFAR等[21]的研究結果不一致，其原因可能為干預措施不同，NIAFAR僅用GLP-1受體激動劑單藥治療而本研究以聯合治療為主，并且是以患者治療前后臨床數據作為對比，而本研究是以治療后的2組患者臨床數據作為對比。

二甲雙胍增加GLP-1受體激動劑對于PCOS的治療效果僅體現在PCOS患者腰圍方面，而在BMI、體質量、HOMA-IR、空腹胰島素水平、SHBG、血清總睪酮方面二甲雙胍并不增加GLP-1受體激動劑的治療效果，受納入研究數量和質量限制，期待更多高質量研究予以驗證上述結論。