人類基因編輯研究倫理審查工作對策探討
——基因編輯嬰兒誕生在中國后的思考

章成斌

（溫州醫(yī)科大學 仁濟學院，浙江 溫州 325035）

2018年11月26日，在第二屆國際人類基因組編輯峰會之前，南方科技大學副教授賀建奎宣布經其基因編輯（敲除CCR5基因）后能天然抵抗HIV的雙胞胎嬰兒誕生[1]。中國各界甚至全球學界和公眾對基因編輯嬰兒事件進行質疑與猛烈批評，中國倫理審查工作也處于風口浪尖。2019年1月21日“基因編輯嬰兒事件”調查組公布調查事實：該事件系南方科技大學副教授賀建奎為追逐個人名利，自籌資金，蓄意逃避監(jiān)管，偽造倫理審查書，私自組織有關人員，實施國家明令禁止的以生殖為目的的人類胚胎基因編輯活動[2]。現就“基因編輯嬰兒事件”的倫理性及當前人類基因編輯研究倫理審查存在的問題加以剖析，并提出人類基因編輯研究倫理審查工作的應對之策。

1 基因編輯嬰兒事件的科學倫理問題

1.1 違反國際倫理共識與國內法規(guī) “基因編輯嬰兒”事件是突破國際共識底線和違反中國法律的。隨著基因編輯技術的發(fā)展，全球各國共同面臨霍金“超級人類”預言對人類安全和社會倫理提出的挑戰(zhàn)。2015年12月，由中美英等國共同成立的人類基因編輯研究委員會明確CRISPR/Cas9基因編輯技術只能用于基礎研究，禁止擅自用于人類生殖目的的基因編輯[3]。2017年2月15日，人類基因編輯研究委員會就人類基因編輯技術的發(fā)展與應用提出了原則性框架意見，對于生殖細胞基因編輯提出“缺乏其他可行治療辦法”是可開展臨床研究的首個必要條件[4]。基因編輯嬰兒研究中的志愿者本可利用當前成熟的醫(yī)療技術生育健康下一代，顯然此研究項目突破了國際倫理共識的底線。從國內政策法規(guī)來看，《人類輔助生殖技術規(guī)范》明確規(guī)定“禁止以生殖為目的對人類配子、合子和胚胎進行基因操作”。《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》也明確規(guī)定：“遺傳修飾獲得的囊胚，其體外培養(yǎng)期限自受精或核移植開始不得超過14 d”。綜上，基因編輯嬰兒研究項目已經違反了基因編輯的國際倫理共識和中國相關法律法規(guī)。

1.2 科學性問題 “基因魔剪”CRISPR/Cas9技術被Science評為2015年度科學突破之首，相對第一代ZFNs和第二代TALENs基因編輯技術有編輯效率高、費用成本低和操作便捷等特點，作為第三代基因編輯技術，CRISPR/Cas9理論上可以編輯人類生殖細胞的致病基因，治愈某些家族性遺傳疾病，但是CRISPR/Cas9基因編輯技術仍然沒有完全解決脫靶問題，不能對任意基因序列進行精準編輯，而且還存在雙鏈斷裂后非同源末端連接修復可能隨機產生細胞毒性問題[5]。多位科學家撰文指出CRISPR/Cas9基因編輯技術可能會使抑癌基因p53缺失，細胞癌變的可能性變大[6]。脫靶、嵌合體、多代效應等安全性問題尚未解決好之前應用臨床前試驗也要謹之又謹。2015年4月中山大學黃軍就團隊首次利用CRISPR/Cas9技術對人類胚胎中涉及血液紊亂β地中海貧血癥的特殊基因進行編輯，其實驗成功率非常低[7]。2015年底美國麻省理工學院張鋒團隊在Science上介紹了創(chuàng)建3個Cas酶進行基因編輯具有更低的脫靶效應，但仍然不能保證研究合法化的安全性指標[8]。多國科學家的基礎研究證明人類胚胎基因編輯應用于臨床實踐還缺少科學技術的安全保障。

賀建奎團隊研究項目實驗設計是通過編輯志愿者的胚胎CCR5基因，讓志愿者的后代預防艾滋病的侵害，其研究設計中科學合理性受到同行的質疑。HIV進入人體的輔助受體不僅是CCR5，它可以通過其他機制進入細胞。比如HIV有多種亞型，而中國人主要流行的是CRF01_AE亞型[9]。不同的亞型病毒感染人體時涉及到不同的輔助受體（CCR5或CXCR4等），中國人感染大多通過CXCR4受體[10]，敲除CCR5基因無法完全阻斷HIV感染中國人，因此，理論上完全敲除CCR5基因也不能徹底阻斷HIV病毒進入體內。

1.3 倫理性問題 從基因編輯嬰兒事件分析其存在的倫理性問題主要是三個方面：一是安全性問題。與體細胞基因編輯不同，對生殖細胞基因編輯會影響下一代基因，造成永久性、不可逆的改變，對其后代產生無法預估的影響，當然也會影響整個人類基因庫。目前已有多名科學家指責其研究設計的安全性：從多項科研成果證明CCR5是人體免疫的主力，敲除CCR5將提升西尼羅河病毒、蜱傳腦炎病毒、嗜神經黃病毒和病毒性腦炎病毒的易感性，患流感的死亡率也會更高[11]。二是倫理程序問題。賀建奎團隊蓄意逃避監(jiān)管，偽造倫理審查書批件，實施國家明令禁止的以生殖為目的的人類胚胎基因編輯活動，嚴重違背倫理道德和科研誠信，粗暴突破了科學應有的倫理程序。三是知情同意問題。項目知情同意書內容里沒有告知志愿者有其他途徑生育健康下一代，也沒告知基因編輯可能出現的種種風險與不良后果，沒有遵守知情同意原則。“項目超額費用由志愿者自負，退出研究要試驗者退還所用費用和繳納罰款[12]”，以上知情同意書中的表述說明賀建奎團隊沒有遵守醫(yī)學研究中受試者免費和補償原則；“項目團隊不承擔脫靶風險；志愿者母親感染艾滋病相關影響，風險由志愿者承擔”，此條款更是刻意對受試者隱瞞依法賠償原則；基因編輯嬰兒事件舉世皆知，對志愿者和其子女影響巨大，違背受試者保護隱私原則和特殊保護原則。

2 基因編輯嬰兒事件后的倫理反思

2.1 有關基因編輯技術應用的剛性規(guī)制問題 梳理國內目前已有的法律法規(guī)，基因編輯嬰兒事件明顯違背了五部法律法規(guī)：一是國家科委1993年頒布的《基因工程安全管理辦法》；二是衛(wèi)生部2003年頒布的《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》；三是原衛(wèi)生部2003年頒布的《人類輔助生殖技術規(guī)范》；四是衛(wèi)計委2016年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》；五是科技部2017年頒布的《生物技術研究開發(fā)安全管理辦法》。違反這五部法規(guī)最輕的處置是“嚴重失信行為由國務院科技主管部門記入誠信檔案”，最重的是按《醫(yī)療機構管理條例》 和《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》中的非醫(yī)師行醫(yī)處置：分別是“沒收非法所得和藥品、器械，并可以根據情節(jié)處以1萬元以下的罰款”和“沒收其違法所得及其藥品、器械，并處10萬元以下的罰款”，當然也提到其他刑事與民事責任。基于罪刑法定原則，暫告闕如；民事責任，要等損害結果發(fā)生，目前兩名嬰兒并沒有發(fā)生不良后果，未來如發(fā)生損害后果，因果關系亦難以建立。綜上分析：國內相關基因編輯立法主要是國家行政部門的管理辦法或指導原則，在法律體系中的位階較低，法規(guī)約束性不強，對違法者沒有強有力的法律措施進行處罰，使得對于違規(guī)基因科技研究缺乏約束力，難以起到警示作用。如何防止第二三例基因編輯嬰兒違規(guī)誕生，須對人類基因編輯的應用剛性規(guī)制，立法迫在眉睫。

2.2 基因編輯技術倫理規(guī)范滯后問題 2015年初黃軍就團隊對人類三倍體胚胎基因進行編輯研究的成果被Science與Nature以有嚴重倫理問題拒稿，之后在其他雜志發(fā)表，并在全球范圍內引起激烈倫理爭辯。中國倫理專家邱仁宗教授認為其沒有西方學者所批評的倫理問題并為之發(fā)文辯護[13]。2017年年初雖然中美英三國科學家達成共識發(fā)布框架性意見，但世界各國對人類基因編輯的倫理意見不一。世界倫理規(guī)范沒有跟上基因編輯技術的發(fā)展速度，各國倫理規(guī)范存在滯后問題。劉見橋團隊2013年就開始此類研究項目的倫理審查申請，倫理審查批準歷時2年，這也說明國內對人類胚胎基因編輯在臨床前的研究沒有現成的倫理審查細則可以借鑒，對此類研究倫理分歧較大。這種分歧一定程度上對國內合規(guī)的基因編輯技術研究造成客觀上的約束與延緩。目前有關人類胚胎基因編輯研究倫理爭辯主要集中在三個方面：一是基于安全性關注的倫理爭辯。人類胚胎基因編輯是否造成后代傷害？會不會代際遺傳的醫(yī)源性損傷發(fā)生？二是基于權利沖突的倫理爭辯。你應不應該編輯你后代的基因？做何種基因改變誰有權利做主？當代人的意見符合未來人的意愿嗎？三是基于社會公平的倫理爭辯。誰將有機會得到基因編輯？基因編輯相關研究為誰而付出？會不會導致人類更多的不平等？綜上分析，關于人類胚胎基因編輯研究的倫理爭辯目前尚難以統(tǒng)一，需要各國一起，從爭辯走向統(tǒng)一，為基因編輯技術制定適宜的倫理規(guī)范。

2.3 獨立性問題 “基因編輯嬰兒事件”后披露所涉醫(yī)院倫理委員會主任是醫(yī)療集團的CEO，雖然調查結果認為倫理審查批件是偽造的，但是為什么能偽造該醫(yī)院倫理委員會的審查批件呢？醫(yī)院負責人與賀建奎是合作伙伴，是利益相關者。所以在此事件中人們關心的是在巨大利益面前作為倫理審查組織的主要負責人會不會做出有違背倫理規(guī)范的意見？這種重大倫理問題基層機構倫理委員會責任是不是太大？重大倫理問題讓基層機構倫理委員會審查，弊端立顯。一是權威性不夠。基層機構對重大基因技術的發(fā)展及倫理導向難以把握，審查結論難下，會延誤合規(guī)科學家研究進程，挫傷研究人員的積極性。二是獨立性欠缺。由于基層機構倫理委員會由醫(yī)療衛(wèi)生機構成立，其職能和權力來源于醫(yī)療衛(wèi)生機構的授權，特別是私營醫(yī)院的倫理委員會，在利益面前對科學惡的一面的約束力更受影響。綜上，由基層機構倫理委員會審查人類胚胎基因編輯研究這種重大倫理問題，難以做到權威性和獨立性，需要更具獨立性與權威性的上級倫理組織來承擔重大倫理審查項目。

2.4 綜合監(jiān)管問題 “基因編輯嬰兒事件”反映出人類基因編輯研究的全球監(jiān)管存在問題。由于西方發(fā)達國家倫理相對完善，招募受試者費用相對昂貴，目前西方國家難以開展的科研項目有向發(fā)展中國家轉移的趨勢，有學者把這種轉移認定是“倫理傾銷”。基因編輯嬰兒研究項目背后有西方發(fā)達國家資本的影子，美國萊斯大學Deem教授是基因編輯嬰兒項目的參與者。如何防范人類基因編輯研究 “倫理傾銷”是全球監(jiān)管的問題。從國內來看，“基因編輯嬰兒事件”中科研管理部門、倫理部門、研究單位等相關部門如何協同也是問題重重。基因編輯嬰兒研究項目始于2016年6月，歷時29個月。2018年11月8日“基因編輯嬰兒”項目在中國臨床試驗注冊中心已成功注冊，其提供的倫理審查批件復印件、研究計劃書全文和受試者知情同意書通過審核，正式項目名稱是《基因編輯人類胚胎CCR5基因安全性和有效性評估》，顯示該項目的經費來源和醫(yī)院倫理批件[14]，明確要把基因編輯好的胚胎移植入母體并生產。不管事件各方與此事件關系如何，事實上其研究項目早已公開。若是倫理審查批件復印件有倫理委員會確認的過程，或是有監(jiān)管部門定期查閱的機制，再或是中國臨床試驗注冊中心有向國家衛(wèi)健委和地方科委的預警信息機制，賀建奎團隊的研究項目就有可能中間被叫停。由此可見，基因編輯技術在監(jiān)管上還存在很大空白。

3 對策

3.1 加快推進我國人類基因編輯的倫理立法工作 我國法律一方面應該積極促進基因技術發(fā)展，激勵和支持科技工作者原創(chuàng)性基因編輯技術的創(chuàng)新，提升人類基因編輯技術應用水平；另一方面更要通過法律明確剛性規(guī)制，禁止違規(guī)研究。因此有關基因技術的立法要提上日程，爭取提高法律位階，既要有明確的法文為合規(guī)的科學研究予以支持，又要對違規(guī)的研究加大法律制裁力度，對私自開展基因編輯技術研究的要施以重責，提高違法成本，加大違法懲治力度。加快我國人類基因編輯的倫理立法工作，解決目前人類基因編輯技術領域的職責不清、監(jiān)管無序和執(zhí)法低效的境況。通過法律界定我國基因編輯技術的適用對象與范圍，支持無重大倫理爭辯的體細胞、干細胞基因編輯的基礎科學研究、臨床前試驗和臨床應用；對有重大倫理問題的人類基因編輯研究務必設定嚴格條件，禁止濫用基因編輯技術于人類胚胎。在人類胚胎基因編輯技術領域的基礎研究、臨床前試驗、臨床應用三個階段中，法律政策可為人類胚胎基因編輯基礎研究提供較為寬松的環(huán)境和許可條件，對人類胚胎基因編輯的臨床前試驗研究則要嚴格予以規(guī)范，對人類胚 胎基因編輯的臨床應用更要有嚴密而明確的法律程序[15]。

3.2 加強人類基因編輯技術倫理規(guī)范建設 根據《人類基因編輯的科學技術、倫理與監(jiān)管》框架意見制定我國人類基因編輯研究倫理規(guī)范細則。首先從基因編輯的基礎研究、體細胞基因編輯和生殖細胞基因編輯三類分別細化倫理規(guī)范。其次分三類別各自確定審查原則。一是明確基因編輯的基礎研究的基本原則：對體細胞、干細胞系、生殖細胞的基因編輯的基礎科學研究試驗完全可以在現有的倫理審查規(guī)范下進行。二是明確體細胞基因編輯的基本原則：可在現有的倫理審查體系下審查人類體細胞基因編輯研究和應用；體細胞基因編輯的臨床試驗與治療要有限制范圍，必須是為了治療或預防疾病，比如艾滋病、白血病等；從其應用的風險和收益來評價安全性與有效性；在用體細胞基因編輯治療某種疾病需要廣泛征求社會大眾的意見。三是明確生殖細胞基因編輯的基本原則：要有令人信服的治療或者預防嚴重疾病或嚴重殘疾的目標，并在嚴格的監(jiān)管體系下使其應用局限于特殊規(guī)范內，允許生殖細胞基因編輯的臨床研究試驗，比如新生兒溶血癥、血友病、苯丙酮尿癥等；任何可遺傳生殖基因組編輯應該在充分的持續(xù)反復評估和社會大眾參與條件下進行。具體能不能用生殖細胞基因編輯治療重大遺傳疾病可參照《人類基因編輯的科學技術、倫理與監(jiān)管》所列10條規(guī)范標準[16]。

3.3 建立獨立的人類基因編輯研究倫理審查機制 目前許多發(fā)達國家的做法是對基因編輯技術修飾人類生殖細胞的臨床前試驗與臨床應用的管理工作上升到國家層面。如在英國，開展人類生殖細胞基因編輯臨床應用須經英國人類生育與胚胎學管理局（HFEA）批準。筆者建議要改變目前我國由各機構倫理委員會審查通過人類胚胎基因編輯研究的機制，建立針對重大倫理事件的獨立倫理審查機制迫在眉睫。目前我國倫理審查體系是國家/省/區(qū)域/機構醫(yī)學倫理委員會四級倫理委員會體系。建議在區(qū)域醫(yī)學倫理委員會設立獨立的基因編輯技術倫理審查分委員會，專門審查基因編輯人類生殖細胞的臨床前試驗與臨床應用研究的倫理問題。四級倫理委員會體系要各司其職，國家和省級專家委員會主要研究把握國際國內基因編輯技術應用于人類生殖細胞研究的新進展，確定基因編輯研究倫理規(guī)范細則，明確哪些重大遺傳性疾病可以進行人類生殖細胞基因編輯的臨床前試驗與臨床應用；區(qū)域醫(yī)學倫理委員會負責具體審查、報備科研部門、中國臨床試驗注冊中心的信息確立工作；研究項目所在基層機構倫理委員會協助區(qū)域倫理委員會參與事中事后的跟蹤審查、長期隨訪和定期向上級報告等工作。

3.4 加強基因編輯技術應用的全球監(jiān)管 面對強大的基因編輯技術，人類面臨全球管理問題。不管是發(fā)達國家還是欠發(fā)達國家，每個政府與國家都不能獨善其身，如何讓基因編輯技術造福人類而不是給人類帶來問題、災難甚至毀滅，要從全球角度和整個人類文明的高度審視這個全球管理問題。要加強對基因編輯技術的全球管理機制，建立一個全球協調機構，召集政府機構和非政府組織、研究人員、公眾等各方代表共同審議基因編輯技術的應用。已舉辦兩屆的人類基因組編輯國際峰會對基因編輯技術的規(guī)范起了很好的作用。建議由WHO牽頭組織協調，擴大世界各國的參與面和基因編輯技術規(guī)范的推廣力度，定期舉辦會議了解基因編輯技術取得的科學新進展，研討基因編輯應用于疾病治療的進展，分析對生殖細胞基因編輯的科研狀況及臨床應用潛力，制定和完善國際監(jiān)管框架，探討人類基因編輯應用的倫理和社會問題，吸引更多公眾參與基因編輯話題的討論。各國都要規(guī)范研究者的行為，加強研究者的自律，防范與避免向欠發(fā)達國家與地區(qū)進行“倫理傾銷”行為。在國際組織的協調下，各國決策者應重視從全球視域研究和探討人類基因組編輯應用的倫理和社會問題，盡快制定適合本國文化的人類胚胎細胞基因組編輯應用的監(jiān)管政策，爭取在不影響基因編輯技術發(fā)展的同時避免傷害全人類及未來人類的利益。