靶控輸注時(shí)丙泊酚鎮(zhèn)靜效力的影響因素

王怡鸞，南洋，王倩，李軍

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325027）

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，人們對(duì)舒適化醫(yī)療的要求越來越高，一個(gè)嶄新的概念—術(shù)后快速康復(fù)（enhanced recovery after surgery，ERAS）逐漸應(yīng)用到實(shí)踐中去[1]。丙泊酚是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的靜脈麻醉藥，特別是在短小日間手術(shù)、各種門診無痛檢查中發(fā)揮重要作用，其分布容積大、清除率快，因而起效快、消除迅速，符合ERAS的理念。但丙泊酚的鎮(zhèn)靜效力受到多種因素的影響，不同的患者靜脈給予相同劑量的丙泊酚會(huì)產(chǎn)生不同的效果，也進(jìn)一步會(huì)影響患者的蘇醒。為了更準(zhǔn)確地估計(jì)用藥劑量，既要保證麻醉質(zhì)量，又必須保障患者的安全，做到用藥個(gè)體化，本研究探索影響丙泊酚鎮(zhèn)靜效力的各臨床相關(guān)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018年3月到2018年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院經(jīng)全身麻醉下行擇期手術(shù)的患者100例，入選標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)I、II級(jí)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期服用阿片類或鎮(zhèn)靜催眠類藥物的患者；②近期使用過麻醉藥物的患者；③有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史的患者。男37例，女63例，年齡（50.2±14.2）歲。所有患者術(shù)前均未使用藥物。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后即用20 G靜脈套管針開放左手肘前靜脈通路，輸注乳酸林格氏液 5 mL/kg，并監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓、心率和脈搏血氧飽和度，記錄所有患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量和BMI、收縮壓、舒張壓、高血壓史及各項(xiàng)血液生化指標(biāo)。在充分吸氧去氮5 min后，靜脈輸液速度保持在 2 mL/min；套管針連接處三通接上靶控輸注泵（生產(chǎn)批號(hào)：33115050，廣西威利方舟科技有限公司）開始靶控輸注丙泊酚（英國(guó)Astra Zeneca公司，批號(hào)：NF363），采用Marsh模式，初始血漿靶濃度是 1.2 μg/mL，達(dá)到血漿靶濃度30 s后，按照梯度每30 s增加0.3 μg/mL直至患者意識(shí)消失，警覺/鎮(zhèn)靜評(píng)分法（Observer’s Assessment of Alertness/Sedation，OAA/S）評(píng)分為1分，記錄此時(shí)丙泊酚的血漿靶濃度。試驗(yàn)過程維持患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，結(jié)束后行麻醉誘導(dǎo)置入氣管導(dǎo)管或喉罩進(jìn)行手術(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件及R語(yǔ)言程序包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以M（P25，P75）表示?？紤]到丙泊酚血漿靶濃度不服從正態(tài)分布，采用Spearman秩相關(guān)分析丙泊酚的血漿靶濃度同其他計(jì)量資料的相關(guān)性（如年齡、BMI等），采用秩和檢驗(yàn)比較二分類資料（如性別：男性和女性）2組間血漿靶濃度差異。篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多元線性回歸分析，應(yīng)用逐步回歸法進(jìn)行變量篩選（α進(jìn)入=0.05，α排除=0.1），尋找丙泊酚血漿靶濃度的獨(dú)立影響因素。采用LOESS模型對(duì)多元線性回歸模型中獲得的獨(dú)立影響因素同血漿靶濃度進(jìn)行分析，擬合趨勢(shì)圖，平滑系數(shù)采用0.6。采用概率單位Probit回歸方法計(jì)算丙泊酚使患者意識(shí)消失的半數(shù)有效濃度（EC50）及95%CI。不同組間丙泊酚的血漿靶濃度EC50的比較采用U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 丙泊酚血漿靶濃度與各變量之間的相關(guān)性分析年齡、BMI、收縮壓、血糖、尿素氮、尿素氮/肌酐與丙泊酚血漿靶濃度具有相關(guān)性（P＜0.05），見表1。有高血壓病史的患者所需丙泊酚血漿靶濃度明顯低于無高血壓病史的患者（Z=0.42，P=0.007），見表2。

2.2 逐步多元線性回歸分析 根據(jù)相關(guān)性分析結(jié)果，且因高血壓病史同收縮壓存在一定相關(guān)性，考慮到共線性問題，多元線性回歸模型中納入收縮壓，以及年齡、BMI、血糖、尿素氮和尿素氮/肌酐6項(xiàng)變量進(jìn)行分析，采用逐步回歸法進(jìn)行變量篩選 （α進(jìn)入=0.05，α排除=0.1），結(jié)果顯示年齡（P＜0.001）、BMI（P=0.001）和收縮壓（P=0.028）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3），并依據(jù)LOESS模型擬合趨勢(shì)圖（見圖1-4）。

2.3 丙泊酚血漿靶濃度獨(dú)立影響因素的分組比較 根據(jù)多元線性回歸分析結(jié)果，我們分別按照年齡＜60和≥60歲、BMI＜25和≥25 kg/m2、收縮壓＜140和≥140 mmHg將患者各分為2組。采用U檢驗(yàn)比較每2組間的EC50，結(jié)果顯示≥60歲組（P＜0.001）、≥25 kg/m2組（P＜0.001）和≥140 mmHg組（P＜0.001）的EC50明顯較低，見表4。

3 討論

隨著ERAS逐漸應(yīng)用到臨床上，越來越多的研究證實(shí)其較傳統(tǒng)方式更有益于患者的康復(fù)[2-4]。丙泊酚作為一種起效快、短效的全身靜脈麻醉藥，蘇醒迅速且完全，正是ERAS的理想麻醉藥。其全麻誘導(dǎo)作用可能與S1區(qū)神經(jīng)元電壓門控鉀通道的抑制有關(guān)[5]。 研究證實(shí)丙泊酚在胃腸鏡檢查的應(yīng)用優(yōu)于其他傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物[6]，使用其鎮(zhèn)靜后30～45 min患者的認(rèn)知水平即可恢復(fù)到基線水平[7]。但在臨床上不同的患者注射相同劑量的丙泊酚會(huì)產(chǎn)生不同的鎮(zhèn)靜效力，本研究將患者的人口學(xué)資料及各類血液生化指標(biāo)均納入研究，旨在找出影響丙泊酚鎮(zhèn)靜效力的各獨(dú)立因素，指導(dǎo)臨床更準(zhǔn)確地用藥。

表1 丙泊酚血漿靶濃度與各變量之間的相關(guān)性分析（n=100）

表2 各因素水平間的丙泊酚血漿靶濃度比較（μg/mL）

表3 逐步多元線性回歸分析

圖1 年齡影響丙泊酚鎮(zhèn)靜效力的趨勢(shì)圖

圖2 BMI影響丙泊酚鎮(zhèn)靜效力的趨勢(shì)圖

圖3 收縮壓影響丙泊酚鎮(zhèn)靜效力的趨勢(shì)圖

圖4 年齡影響收縮壓的趨勢(shì)圖

表4 丙泊酚血漿靶濃度獨(dú)立影響因素的分組比較

丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)符合三室模型，起效快、作用短暫、恢復(fù)迅速，是靶控輸注的理想藥物，其誘導(dǎo)速度快慢會(huì)影響其在作用部位的濃度[8]，因此我們選擇了經(jīng)典Marsh模式的血漿靶控輸注數(shù)學(xué)模型，可更準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)并穩(wěn)定血漿藥物濃度。參考文獻(xiàn)[9]以及預(yù)實(shí)驗(yàn)，本研究設(shè)定初始血漿靶濃度為 1.2 μg/mL，保證患者在血漿靶控輸注的初始階段處于清醒狀態(tài)，待達(dá)到預(yù)設(shè)血漿靶濃度30 s后，繼以0.3 μg/mL的濃度梯度遞增直至患者意識(shí)消失。由于患者之間的個(gè)體差異較大及靶控輸注“超射”存在，臨床難以使用一個(gè)統(tǒng)一的BIS值來作為評(píng)價(jià)患者鎮(zhèn)靜程度的標(biāo)準(zhǔn)，故本研究采用OAA/S評(píng)分來評(píng)估患者的鎮(zhèn)靜水平。OAA/S評(píng)分是臨床鎮(zhèn)靜評(píng)分中具有代表性的一種評(píng)價(jià)方法，主要是通過對(duì)患者進(jìn)行聲音指令和觸覺干擾指令來判斷鎮(zhèn)靜深度。

在本研究中，經(jīng)過相關(guān)性分析，共有6個(gè)變量包括年齡、空腹血糖、尿素氮/肌酐、收縮壓、BMI、尿素氮納入到多元線性回歸模型中進(jìn)行分析，最終發(fā)現(xiàn)年齡、BMI和收縮壓這3個(gè)變量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥物的EC50是產(chǎn)生50%最大效應(yīng)的藥物濃度，反映藥物效應(yīng)強(qiáng)度的指標(biāo)，許多藥物存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，能敏感地反映藥物效應(yīng)的變化。故本研究又將年齡、BMI和收縮壓這3個(gè)變量進(jìn)行分組比較它們的EC50，結(jié)果表明年齡≥60歲、BMI≥25 kg/m2、收縮壓≥140 mmHg組別的EC50明顯較低，提示可增強(qiáng)丙泊酚的鎮(zhèn)靜效力。

眾多研究已證實(shí)年齡差異是影響丙泊酚的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的重要因素[10]。年齡超過60歲以后，表觀分布容積隨著年齡增長(zhǎng)而減小，與青壯年相比，應(yīng)用同等劑量丙泊酚麻醉時(shí)血藥濃度明顯偏高，麻醉誘導(dǎo)需減少劑量[11]。在本研究中，我們制作了年齡的趨勢(shì)圖，顯示年齡越大，丙泊酚鎮(zhèn)靜所需要的血漿靶濃度越小，這與上述觀點(diǎn)是一致的。

BMI是國(guó)際上用來衡量肥胖的一個(gè)指標(biāo)，正常為18.5 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2，超重為25 kg/m2≤BMI＜30.0 kg/m2，肥胖為BMI≥30 kg/m2[12]。本研究結(jié)果表明BMI≥25 kg/m2的患者增強(qiáng)了丙泊酚的鎮(zhèn)靜效力，從趨勢(shì)圖來看，BMI的值越大，丙泊酚鎮(zhèn)靜所需要的血漿靶濃度越小。這是由于肥胖患者的身體質(zhì)量構(gòu)成比發(fā)生了改變，對(duì)靜脈麻醉藥物的分布、結(jié)合和清除產(chǎn)生了顯著影響。

機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)狀況也是影響藥物分布的重要因素之一，有研究表明心輸出量是影響丙泊酚誘導(dǎo)用量的重要因素[13]，靶控輸注丙泊酚時(shí)，心輸出量高的患者藥物隨血液循環(huán)能更快到達(dá)靶部位發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg的患者的EC50和95%CI均較低，而在收縮壓的趨勢(shì)圖中可以看到患者所需丙泊酚的血漿靶濃度隨著收縮壓的升高出現(xiàn)了先升高后降低的趨勢(shì)，考慮原因是高血壓與年齡有一定相關(guān)性，年齡大的人收縮壓可能偏高，為此我們又利用年齡和收縮壓進(jìn)行LOESS模型，發(fā)現(xiàn)年齡在50歲左右的時(shí)候收縮壓值有一個(gè)明顯上升趨勢(shì)，這可能是在收縮壓值高的時(shí)候所需血漿靶濃度反而降低的原因。

在本研究條件下，尚不能認(rèn)為性別因素與患者所需的血漿靶濃度有顯著相關(guān)性。另外，各項(xiàng)血液生化指標(biāo)也均未提示與患者的血漿靶濃度相關(guān)，本次研究對(duì)象的血液生化指標(biāo)大都在正常范圍可能是原因之一。這些因素還需要更大樣本及更多組疾病患者的大數(shù)據(jù)來進(jìn)行進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，年齡、BMI和收縮壓是影響丙泊酚鎮(zhèn)靜效力的因素，在使用丙泊酚麻醉誘導(dǎo)時(shí)需進(jìn)行綜合考量，個(gè)體化給藥，以達(dá)到最佳的臨床效果。