阿帕替尼聯合肝動脈化療栓塞術的抗肝癌療效及對腫瘤血管再生的影響

吳發宗，呂秀玲，宋晶晶，吳徐璐，翁巧優，陳敏江，紀建松

（麗水市中心醫院 介入診療中心，浙江 麗水 323000）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是臨床上常見的惡性腫瘤，具有惡性程度高、侵襲性強且進展迅速等特點，導致70%以上的患者在就診時已處于中晚期，錯失手術治療的最佳時機[1]，這也使得肝癌患者的整體5年生存期不足20%[2]。針對這部分患者，臨床上以姑息治療為主，其中以肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為代表的介入綜合治療在臨床上快速發展，已逐漸成為中晚期肝癌的一線療 法[3-6]，最新的原發性肝癌診療規范也推薦巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）B期肝癌患者進行TACE治療[7]。然而，近期有報道顯示單純的TACE治療無法完全抑制腫瘤進展[8]，需聯合其他療法進行綜合干預提升TACE療效。阿帕替尼作為一種新型的抗腫瘤分子靶向藥物，能夠通過高度選擇性競爭細胞內受體-2的ATP結合位點，抑制酪氨酸激酶的生成，從而抑制腫瘤組織新血管的生成，達到抗腫瘤的目的，已有多個研究證實其能夠對肝癌產生顯著的抑制作用[9-10]，但其聯合TACE抗肝癌的臨床研究仍不夠充分。本研究著重闡明阿帕替尼聯合TACE在手術不可切除的中晚期肝癌中的潛在應用價值，明確其對于TACE抗肝癌療效的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2017年3月至2019年1月間在麗水市中心醫院就診的肝癌患者59例，所有患者均經病理證實為HCC，符合原發性肝癌的診斷標準。納入標準：①符合HCC規范化診治專家共識的相關診斷標準[11]；②符合BCLC B期HCC的分期標準，單個結節＞5 cm或具有3個以上的結節性腫塊，PS評分為0分；③肝功能Child-Pugh分級為A-B；④行TACE治療的入組患者均符合HCC TACE治療技術的適應證；⑤無外科手術指征或患者拒絕外科治療者；⑥入組前未接受針對肝癌的任何治療，如放療、化療、外科切除和介入治療等；⑦預計生存時間＞3個月者。排除標準：①BCLC A、C、D期的肝細胞癌患者；②具有行TACE治療禁忌證的患者；③嚴重的凝血功能障礙者；④嚴重的肝腎功能不全者；⑤造影發現嚴重的肝動脈-門靜脈瘺或肝動脈-肝靜脈瘺者；⑥藥物或造影劑過敏者；⑦合并有其他惡性腫瘤者。本研究經本院倫理委員會批準。

本研究共納入59 例肝癌患者，根據是否服用阿帕替尼分為聯合組和TACE組，其中聯合組28例，TACE組31例。TACE組，男23例，女8例，年齡（58.0± 7.1）歲，腫瘤大小為（7.4±2.5）cm；聯合組，男18例，女10例，年齡（57.2±7.0）歲，腫瘤大小為（7.7±2.4）cm。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：2組患者均行TACE治療，具體過程如下：患者局麻，利用Seldinger技術于患者右或者是左股動脈處進行穿刺，然后再將RH（5F）導管規范化地置入患者肝動脈中，并對其施以數字減影血管造影檢查，于左、右肝動脈處，首先灌注奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶，然后再灌注超液化碘化油、吡柔比星混懸液，化療藥物及超乳化碘油劑量由腫瘤病灶數目、大小及腫瘤血供情況而定。

聯合組患者在接受TACE治療的基礎上，于TACE術后第3天開始口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20140103）500 mg/d，服藥期間出現藥物相關性III或IV級不良反應時，劑量減少至250 mg/d或停藥觀察；待不良反應緩解或消失時繼續恢復服藥治療；停藥時間不能超過1個月。

1.2.2 療效評價：利用改良的實體腫瘤反應評估標準（mRECIST標準）評估2組患者的療效，在干預治療3個月后進行肝臟磁共振增強掃描隨訪。療效評估標準如下：①完全緩解：所有靶病灶中的腫瘤內動脈增強消失；②部分緩解：靶病灶的大小或增強病變的所有直徑之和至少減少30%；③疾病穩定：靶病灶的最小直徑既沒有達到部分緩解，增大程度也未達到疾病進展的直徑要求；④疾病進展：腫瘤大小（靶病灶的所有增強病灶的直徑之和）增加至少20%，或出現新病灶。

1.2.3 ELISA檢測：收集2組患者治療前及治療3個月后的血清標本，利用ELISA法檢測血清中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和細胞凋亡相關因子半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶8（caspase-8）的表達水平，VEGF試劑盒和caspase-8試劑盒均購自美國R＆D公司，具體操作嚴格按說明書進行，比較2種療法對腫瘤血管再生能力以及腫瘤細胞凋亡的影響。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS16.0軟件進行統計學分析。計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗； 計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料比較 2 組患者性別、年齡、Child-Pugh分級、術前甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、腫瘤大小、腫瘤數目、乙肝病史以及有無轉移等一般臨床資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具備可比性，見表1。

2.2 腫瘤反應比較 2組患者在治療3個月后，基于影像學隨訪結果根據mRECIST標準對腫瘤反應進行評估，發現聯合組總有效率為71.43%，TACE組的總有效率為45.16%，聯合組的總有效率顯著高于TACE組（P=0.041），見表2。

2.3 VEGF和caspase-8的變化情況 聯合組治療后VEGF水平相比治療前顯著降低，且明顯低于TACE組（P＜0.01），而TACE組治療前后差異無統計學意義 （P＞0.05），提示阿帕替尼聯合TACE抑制腫瘤血管再生能力明顯更優。同時，聯合組治療后caspase-8水平顯著升高，且明顯高于TACE組（P＜0.01），而TACE組治療前后差異無統計學意義（P＞0.05），提示阿帕替尼能夠增強TACE的腫瘤殺傷作用。見圖1。

3 討論

表1 2組患者的一般臨床資料

TACE作為臨床不可手術切除肝癌患者的首選療法，可通過對腫瘤供血血管進行封閉的方式，讓內皮細胞出現缺氧/缺血的情況，然后再經局部注射的方式對患者施以化療藥物治療，可對腫瘤的生長產生有效抑制。近期報道顯示該療法并不能對腫瘤細胞進行徹底滅殺，且患者在術后依舊存在殘留病灶，進而導致其疾病復發率增高，并影響患者預后，降低生活質量[12]。因此，臨床上往往采用綜合治療進行干預，將放化療、射頻消融以及分子靶向藥等不同的姑息療法與TACE進行組合干預，從而提高TACE療效，其中分子靶向藥由于其精準治療作用在臨床上應用越來越廣泛，索拉非尼更是成為肝癌BCLC C期患者的一線療法。阿帕替尼作為臨床最新應用的廣譜抗腫瘤靶向藥物，能夠顯著抑制腫瘤血管再生作用[13]，而血管新生是惡性腫瘤發生與進展過程的關鍵步驟，其與TACE理論上能夠產生協同抗肝癌作用，但兩者之間的組合在肝癌中的應用研究仍不夠充分，筆者著重對此問題進行探索研究。

表2 2組患者根據mRECIST標準的腫瘤反應分布情況

圖1 聯合組和TACE組治療前后VEGF和caspase-8的變化情況

阿帕替尼為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，作為抗血管生成分子靶向抗腫瘤藥物，其廣譜抗腫瘤作用非常強，能夠通過影響腫瘤細胞代謝周期的方式，對腫瘤細胞的增殖過程進行有效抑制，并通過RET/Src等信號通路產生多種細胞毒性，已有研究表明其能夠對胃癌、甲狀腺癌等多種惡性腫瘤產生抑制作用[14-15]。阿帕替尼對肝癌同樣能產生顯著的抑制作用，已有學者報道發現其能夠顯著抑制肝癌細胞的增殖和侵襲遷移能力[16]。在本研究中，我們發現阿帕替尼聯合TACE能夠顯著提高肝癌的控制率，根據mRECIST標準對腫瘤反應進行評估發現聯合組干預3個月后總有效率為71.43%，TACE組的總有效率為45.16%，聯合組的總有效率顯著高于TACE組，表明阿帕替尼能夠顯著提升TACE療效，這與近期的研究報道結果一致[17]。

VEGF作為阿帕替尼的重要作用靶點，caspase-8作為細胞凋亡的檢測指標，兩者可以反映阿帕替尼的治療效果，筆者進一步對治療前后的血管再生因子VEGF和凋亡因子caspase-8進行監測，發現聯合組的VEGF表達水平顯著降低，而caspase-8表達水平明顯升高，這進一步提示阿帕替尼能夠顯著抑制腫瘤血管再生能力，并增加腫瘤細胞的凋亡。結果提示阿帕替尼與TACE聯合治療肝癌，療效確切，且利于患者VEGF與凋亡相關因子表達情況的改善。

本研究也存在一定的局限性。首先，患者的隨訪時間較短，在后續研究中將進一步對患者進行隨訪，考察該聯合療法的長期療效；其次，入組的病例范圍較局限，僅入組BCLC B期患者，在后續研究中需擴大患者的入組范圍；另外，入組的研究人數仍較少，需進一步增加。

綜上所述，于常規TACE治療的基礎之上，利用阿帕替尼對肝癌病患進行佐治，能夠有效提高其病情控制效果，降低VEGF表達水平，并有助于增加腫瘤細胞的凋亡。