尿AD7C-NTP檢測對輕度認知功能障礙診斷價值的Meta分析

輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常老化與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)之間的一種臨床過渡狀態。據統計,每年10%～15%的MCI病人進展為AD[1],而同齡健康人群中僅為1%～2%[2]。因此,尋找MCI的精準生物學診斷標志物,對于篩選AD高危人群甚至進一步預防AD具有重大意義。

阿爾茨海默病相關神經絲蛋白(AD7C-NTP)由神經細胞產生,是一種主要參與神經元萌發和細胞死亡的跨膜蛋白[3]。前期研究證實,AD7C-NTP在AD病人腦內神經原纖維纏結中大量存在,并在其腦內選擇性表達增加,提示腦組織AD7C-NTP與AD的病理改變密切相關[4]。進一步研究發現,AD7C-NTP水平在AD與MCI病人腦組織、腦脊液及尿液中均有不同程度的升高[5-6],并且尿AD7C-NTP水平具有與腦脊液AD7C-NTP水平相似的診斷敏感度和特異度[7]。但相比于腦脊液檢測的創傷性,尿液檢測無創且更簡便,容易在臨床上推廣。雖然尿AD7C-NTP對AD診斷價值已經越來越明確,但其對于MCI的診斷價值目前尚無系統的評價和分析。本研究旨在通過Meta分析系統評價尿AD7C-NTP水平對MCI的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science 數據庫、Ovid全文電子期刊、中國知網全文數據 (CNKI)、萬方和維普等數據庫。中文檢索詞:輕度認知功能障礙、阿爾茨海默病、尿AD7C-NTP。英文檢索詞:mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease, Alzheimer-associated urine neuronal thread protein,AD7C-NTP, urinary。所有檢索均截止至2017年8月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.2 排除標準:(1)無法獲取全文或原始數據,或提供的數據無法納入研究;(2)文獻類型屬個案、綜述、文摘或動物試驗等基礎研究。

1.3 文獻質量評價、數據提取 兩名評論者同時、獨立完成文獻質量評價,并對提取數據進行交叉核對,意見相佐時,經第三方共同探討決定。參照QUADAS診斷性試驗評價標準對納入的各項研究完成文獻質量評價[9-10]。參照提前制定的納入和排除標準篩選文獻,并對納入的文獻進行基本信息提取,包括納入文獻、發表時間、MCI組與HC組樣本量、平均年齡和性別比、尿AD7C-NTP水平。

1.4 統計學方法 采用Stata12.0 版軟件進行統計學分析。納入的各項研究中尿AD7C-NTP濃度合并效應量采用標準均數差(standardized mean difference,SMD) 和95%置信區間(confience interval,CI)表示,P<0.05表示差異有統計學意義。異質性檢驗采用Q檢驗法,計算I2統計量并進行異質性分析。若I2≥50% 提示各研究間異質性顯著,則采用隨機效應模型;若I2<50% 提示各研究間同質性較好,則采用固定效應模型。同時采用漏斗圖評估發表偏倚,并進行敏感性分析評估結果的可靠性。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及納入研究基本情況 文獻基本檢索流程見圖1。 最終納入10項研究[6,11-19],所有研究均提供了MCI組和HC組尿AD7C-NTP數據,其中有一項研究進一步提供了進展型認知功能障礙組(MCI-AD)和穩定型認知功能障礙組(MCI-S)與HC組尿AD7C-NTP數據[12]。總共2篇英文文獻,8篇中文文獻。10項研究基本信息提取結果見表1。

圖1文獻基本檢索流程圖

2.2 尿AD7C-NTP合并效應量 包括MCI-AD組、MCI-S組在內的所有MCI組尿AD7C-NTP水平明顯高于HC組,異質性檢驗結果I2=96.1%,說明各項研究之間存在較大異質性,故采用隨機效應模型進行分析。分析結果:MCI組與HC組尿AD7C-NTP合并效應量SMD=1.840,95%CI:1.134～2.547(Z=5.10,P<0.001)。說明MCI組尿AD7C-NTP濃度明顯高于HC組,差異有統計學意義(見圖2)。

2.3 發表偏倚分析 尿AD7C-NTP發表偏倚漏斗圖對稱,進一步Egger’s 檢驗,結果顯示P=0.436,說明發表無偏倚，見圖3。

表110項研究基本信息提取結果

注：MCI-AD為MCI病人進展為AD；MCI-S為穩定型MCI

圖2MCI組與HC組尿AD7C-NTP濃度森林圖

圖3尿AD7C-NTP發表偏倚漏斗圖

2.4 敏感性分析 依次單獨剔除每項研究后,合并效應量仍無明顯改變,說明Meta 分析敏感性較低,結果穩健。

3 討論

AD是老年癡呆最常見類型,由于早期無癥狀或癥狀輕微不被引起重視,通常在病人中晚期才被診斷,導致干預延遲和干預效果不理想。因此AD的有效防治寄希望于早期識別。MCI屬于AD前有癥狀臨床階段,此階段腦組織已出現AD典型神經病理變化,被認為是AD前驅狀態,因此早期識別MCI病人,可作為AD 防治的突破口。

AD病人腦內Tau蛋白過度磷酸化引起細胞骨架損傷時，會導致其腦內AD7c-NTP水平選擇性增加。體外研究表明，AD7c-NTP在轉染神經細胞的過度表達會促進神經炎發生和細胞死亡,提示AD7c-NTP的異常表達與AD神經變性相關,而MCI作為AD早期臨床癥狀階段,其腦內神經病理變化與AD類似。

本次Meta分析全面收集有關尿AD7C-NTP早期診斷MCI的文獻，結果提示尿AD7C-NTP水平可以作為診斷MCI的一個重要生物學指標，但仍存在一定局限性。首先,本次Meta分析納入尿AD7C-NTP水平對MCI診斷價值的研究存在較大的異質性,應該進行亞組分析或Meta回歸分析以進一步探索異質性來源,但由于研究中相關數據不齊全(如病人性別、病人年齡及試驗檢測方法等),故未進行相關分析,亦尚未明確異質性來源。我們認為,由于各納入研究人群地域、年齡、性別比例以及各研究檢測方法不相同,可能會導致異質性存在。其次,提供靈敏度和特異度等相關數據的研究較少或者提供了部分相關數據但不齊全,因此本研究未能根據尿AD7C-NTP診斷MCI臨界點統計出合并靈敏度、特異度等相關效應指標。第三,雖然進行了文獻的全面檢索,但最終只納入了10項研究,樣本量大小亦可能對結果產生一定的影響。再者,本研究文獻檢索局限于中英文2種語種,且納入研究的質量參差不齊,可能會造成一定的潛在偏倚。因此,未來仍需加大更高質量的大樣本多中心臨床對照研究來評判尿AD7C-NTP對MCI的診斷效能,同時增加靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值等效應指標作為評判指標,并且減少研究中性別、年齡等差異,統一檢測方法,從而減少異質性來源。

綜上所述,本研究結果提示尿AD7C-NTP檢測可作為診斷MCI的一種簡易手段,在臨床是值得推廣,但由于本次研究存在以上局限性,故上述結論仍需進一步試驗加以證實。