阿托伐他汀聯合腸內營養治療老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征的臨床研究

繆艷霞 王芳 喬良美

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀聯合腸內營養治療老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征的臨床效果。 方法 選取2017年1月～2018年5月西安交通大學附屬西安市中心醫院收治的老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征患者83例為研究對象。根據隨機數字表法將患者隨機分為對照組（n = 41）和研究組（n = 42），對照組給予腸內營養治療，研究組在此基礎上聯合阿托伐他汀治療。比較兩組患者治療后臨床效果、治療前后營養指標、炎性因子水平[白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）]，觀察兩組治療期間不良反應發生情況。 結果 研究組患者臨床總有效率顯著高于對照組患者（P < 0.05）。兩組治療前IL-6、TNF-α以及hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05），兩組治療后IL-6、TNF-α以及hs-CRP水平均較治療前降低，且研究組明顯低于對照組（P < 0.05）。治療前兩組患者體重指數（BMI）、肱三頭肌皮褶厚度（TSF）、腰臀比（WHR）比較，差異無統計學意義（P > 0.05），兩組患者治療后BMI、TSF均較治療前下降，且研究組BMI低于對照組（P < 0.05）；兩組患者治療后TSF、WHR比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。研究組不良反應發生率顯著低于對照組（P < 0.05）。 結論 阿托伐他汀聯合腸內營養治療老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征效果確切，可顯著改善患者營養狀態，減輕患者炎性反應，具有一定的臨床應用價值。

[關鍵詞] 阿托伐他汀；腸內營養；老年；非酒精性脂肪肝；代謝綜合征；臨床研究

[中圖分類號] R575 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（a）-0080-04

Clinical study of Atorvastatin combined with enteral nutrition in the treatment of senile non-alcoholic fatty liver with metabolic syndrome

MIAO Yanxia1 WANG Fang2 QIAO Liangmei1 LIU Yixin1 LYV Yangmei1

1.Department of Nutrition， Xi′an Central Hospital Affiliated to Xi′an Jiaotong University， Shaanxi Province， Xi′an 710003， China； 2.Department of Endocrinology， Xi′an Central Hospital Affiliated to Xi′an Jiaotong University， Shaanxi Province， Xi′an 710003， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Atorvastatin combined with enteral nutrition in the treatment of senile non-alcoholic fatty liver with metabolic syndrome. Methods From January 2017 to May 2018， 83 elderly patients with non-alcoholic fatty liver disease associated with metabolic syndrome admitted to Xi′an Central Hospital Affiliated to Xi′an Jiaotong University were selected as research objects. Patients were randomly divided into the control group （n = 41） and the study group （n = 42） according to the random number table method. The control group was treated with enteral nutrition， and the study group was treated with Atorvastatin on this basis. The clinical efficacy of the two groups after treatment， the nutritional indexes before and after treatment， and the levels of inflammatory factors including interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor alpha （TNF-α）， and high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） were compared between the two groups. Results The total clinical effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. IL-6， TNF-α and hs-CRP of the two groups before treatment showed no significant difference （P > 0.05）， while IL-6， TNF-α and hs-CRP of the two groups after treatment were lower than before treatment， and the study group were significantly lower than the control group （P < 0.05）. Body mass index （BMI）， triceps brachii musculocutaneous fold thickness （TSF） and waist-to-hip ratio （WHR） of the two groups before treatment showed no statistically significant difference （P > 0.05）. After treatment， BMI and TSF of the two groups both decreased， and BMI of the study group was lower than that of the control group （P < 0.05）. TSF and WHR were compared between the two groups after treatment， and the difference was not statistically significant （P > 0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusion Atorvastatin combined with enteral nutrition in the treatment of senile non-alcoholic fatty liver with metabolic syndrome has definite effect， can significantly improve the nutritional status of patients， reduce the inflammatory response of patients， and has certain clinical application value.

[Key words] Atorvastatin； Enteral nutrition； Elderly； Nonalcoholic fatty liver； Metabolic syndrome； Clinical study

非酒精性脂肪肝是指由多種原因引起的干細胞內脂肪堆積，尤以脂質蓄積和肝細胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征[1]。代謝綜合征是一組以高血糖、高血脂、高血壓以及肥胖為中心的臨床征候群[2]。而非酒精性脂肪性肝病常被認為是代謝綜合征在肝臟中的一種病理表現。近年來，隨著人們生活水平的改善，非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征的發病率不斷上升，尤其針對老年患者群體，該群體各項身體機能下降，免疫力降低，預后較差[3]。目前臨床認為腸內營養可調節患者體內營養代謝，促進患者康復[4]。阿托伐他汀作為他汀類藥物，具有調節血脂、改善血管內皮功能、抗炎及抗氧化作用[5]。現臨床研究發現阿托伐他汀聯合腸內營養治療老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征效果較好，但報道并不多見，本研究就此展開探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年5月西安交通大學附屬西安市中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征患者83例為研究對象。納入標準：①均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]，具體如下：無飲酒史或乙醇量不超過140g/周；肝臟影像學確診為彌漫性脂肪肝；②均符合中國成人異常血脂防治指南中有關代謝綜合征的相關診斷標準[7]，具體如下：三酰甘油≥1.70 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇<1.04 mmol/L，血壓≥130/85 mmHg （1 mmHg=0.133 kpa），空腹血糖≥6.1 mmol/L，具備以上3項或3項以上；③患者年齡>60歲；④患者及其家屬知情本研究并簽署同意書。排除標準：①合并有惡性腫瘤者；②伴有病毒性肝炎、胃腸道功能障礙者；③無法停止使用影響肝功能指標的藥物治療者；④呼吸不良綜合征者；⑤無法配合本研究或治療不全者；⑥無法行鼻飼進食者。根據隨機數字表法將患者隨機分為對照組（n = 41）和研究組（n = 42），兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有患者入院后均給予基礎治療，包括糾正電解質紊亂、積極的治療原發疾病、維持酸堿度平衡以及控制血糖等。在此基礎上，對照組患者進行以下治療，醫生根據患者年齡、體重指數（BMI）以及是否伴有糖尿病等具體情況計算每一位患者日所需熱量，給予腸內營養混懸液[紐迪希亞制藥（無錫）有限公司，生產批號：20161229，規格：1.5 kcal/mL]，85～125 KJ/（kg·d），經由鼻飼管滴注，首次使用速率為40～60 mL/h，滴入500 mL，觀察患者有無不良反應。若無明顯障礙，則補足當日需要量，全天總量<2000 mL。研究組則在對照組基礎上聯合口服阿托伐他汀（廣東百生制藥有限公司，生產批號：20160908，規格：10 mg）治療，20 mg/次，1次/d。兩組患者療程均為8周。

1.3 觀察指標

于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，2800 r/min離心8 min，離心半徑8 cm，取上清液，置于-20℃冰箱中待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。試劑盒購自南京建成生物公司，嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。并于治療前后測定兩組患者BMI、腰臀比（WHR）、肱三頭肌皮褶（TSF）厚度。記錄兩組治療期間不良反應發生情況，包括腹脹、腹瀉等。

1.3 療效判定標準

治療8周后，根據《中藥新藥臨床指導原則》[8]中的相關規定，制訂判斷標準如下：痊愈：患者臨床癥狀消失，肝功能恢復正常；顯效：患者臨床癥狀明顯消失，肝功能基本恢復正常；有效：患者臨床癥狀明顯好轉，肝功能明顯好轉；無效：患者臨床癥狀無變化甚至加重。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

研究組臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后炎性因子比較

兩組患者治療前IL-6、TNF-α以及hs-CRP比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；兩組患者治療后IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均較治療前降低，且研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后營養指標比較

治療前兩組患者BMI、TSF、WHR比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；兩組患者治療后BMI、TSF均較治療前下降，且研究組BMI低于對照組（P < 0.05）；兩組患者治療后TSF、WHR比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療期間不良反應比較

對照組患者有13例發生不良反應，包括9例腹脹、4例腹瀉，不良反應發生率為31.71%（13/41）；研究組患者有4例發生不良反應，包括2例腹脹、2例腹瀉，不良反應發生率為9.76%（4/41）；研究組不良反應發生率顯著低于對照組（P < 0.05），組間比較差異有統計學意義（χ2=6.011，P = 0.014）。

3 討論

在西方國家，非酒精性脂肪肝是較為常見的肝臟疾病，有20%～30%的人患有該類疾病[9-10]。隨著近年來我國人民生活水平的改善，我國非酒精性脂肪肝的發病率逐年提升，其中老年群體備受該病的困擾[11-12]。由于非酒精性脂肪肝是一種長期潛伏性疾病，而老年患者各項身體機能下降，抵抗力減弱，加之代謝能力大大降低，給老年群體健康帶來嚴重威脅[13-14]。目前非酒精性脂肪肝的生理病理學機制尚不十分明確，多數學者認為“二次打擊”學說是其主要的發病機制，脂類在肝臟細胞的細胞質內聚集形成第一次打擊，隨后觸發了一系列的細胞毒素時間形成第二次打擊，導致肝臟的炎性反應，而胰島素抵抗貫穿了二次打擊的始末[15]。既往研究[16]證實代謝綜合征是一個低度的系統性的炎癥狀態，代謝綜合征的發病往往伴隨著炎性因子水平的升高，而IL-6、TNF-α以及hs-CRP均是臨床常用于檢測機體炎癥嚴重程度的生物學指標，靈敏度較高。有研究[17-18]報道肥胖患者血漿中IL-6、TNF-α高于非肥胖患者群體，且升高的IL-6、TNF-α與肥胖、高糖、高脂、高血壓等疾病均息息相關[19]。表明炎性因子參與了糖尿病及其各種血管并發癥的發生、發展過程。提示炎性因子如IL-6、TNF-α以及hs-CRP可能在代謝綜合征的發病機制中起重要推進作用。鑒于此，本研究從患者臨床療效、營養狀態、炎性反應程度以及不良反應幾個方面進行考察，以期為臨床治療提供數據支撐。

本研究結果顯示，研究組臨床療效、營養狀態顯著優于對照組，提示阿托伐他汀聯合腸內營養較單用腸內營養治療老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征可進一步提升治療效果。分析其原因，可能是腸內營養混懸液主要成分為水、酪蛋白、麥芽糊精、膳食纖維、植物油、維生素、礦物質以及多種微量元素，其營養成分能量均衡，可為患者提供充足的能量以及氦量，明顯改善患者營養狀態。加之阿托伐他汀具有明顯的降血脂效果，通過對膽固醇生物合成限速酶的特異性競爭作用，阻止其轉變成甲基二氫戊酸，進而減少內源性膽固醇合成，同時增加肝臟對低密度脂蛋白的攝取，降低血清膽固醇水平，有效防止脂質在肝臟細胞內沉積，減輕肝細胞脂肪變性、纖維化，臨床治療中使用阿托伐他汀聯合腸內營養，可發揮協同作用，改善患者營養狀態，提高治療效果[20-21]。另兩組患者治療后炎性因子水平明顯改善，且研究組改善效果優于對照組。提示阿托伐他汀聯合腸內營養治療可顯著減輕患者炎性反應。究其改善原因，阿托伐他汀可通過干擾TLR2、TLR4信號，阻斷炎性體合成，抑制小G蛋白異戊稀化，增加PPAR表達以及調控microRNA表達等多種機制來抑制炎性反應。加上腸內營養的各種成分可起到調節腸道菌群、增強腸道黏膜屏障功能，發揮抗炎效用，提升抗炎效果[22]。另研究組不良反應發生率顯著低于對照組。提示阿托伐他汀聯合腸內營養治療安全性高，可顯著降低不良反應發生率，這可能與腸內營養治療可顯著提高患者抵抗力有關[23]。

綜上所述，阿托伐他汀聯合腸內營養治療老年非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征，可獲得較好的治療效果，可顯著降低炎性因子水平，改善患者營養狀態，且不良反應少，臨床應用價值較高。

[參考文獻]

[1] Alkhouri N，Poordad F，Lawitz E. Management of nonalcoholic fatty liver disease：Lessons learned from type 2 diabetes [J]. Hepatol Commun，2018，2（7）：778-785.

[2] 武紅琴，阮祥燕，盧永軍，等.多囊卵巢綜合征患者合并代謝綜合征的患病率和預測指標[J].首都醫科大學學報，2015，36（4）：553-558.

[3] Zhao ZY，Liu D，Cao WJ，et al. Association between IgG N-glycans and Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Han Chinese [J]. Biomed Environ Sci，2018，31（6）：454-458.

[4] Ronis MJ，Baumgardner JN，Marecki JC，et al. Dietary fat source alters hepatic gene expression profile and determines the type of liver pathology in rats overfed via total enteral nutrition [J]. Physiol Genomics，2012，44（22）：1073-1089.

[5] 許紹忠，李冬青，王希柱，等.阿托伐他汀鈣對代謝綜合征患者頸動脈內中膜厚度及其他相關指標的影響[J].中國藥房，2015，26（21）：2904-2905，2906.

[6] 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華內科雜志，2007，19（1）：1-3.

[7] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390-419.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].中國醫藥科技出版社，2002，1：364.

[9] Martincevic I，Mouzaki M. Resting Energy Expenditure of Children and Adolescents With Nonalcoholic Fatty Liver Disease [J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr，2017，41（7）：1195-1201.

[10] 辛晟梁，徐可樹.非酒精性脂肪性肝病發病機制新認識[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（8）：1581-1583.

[11] 葉咸德.老年非酒精性脂肪肝患者的血脂、脂蛋白和胱抑素C的水平變化[J].中國老年學雜志，2016，36（10）：2438-2439.

[12] 肖麗，楊玲.腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的關系[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（4）：774-779.

[13] Mikolasevic I，Stimac D，Racki S，et al. Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and MIA syndrome [J]. Hemodial Int，2015，19（3）：472-481.

[14] 萬艷，常劍波，白艷霞，等.血清學指標在非酒精性脂肪性肝病診斷中的意義[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（5）：963-968.

[15] 代東伶.兒童非酒精性脂肪肝最新研究動態[J].中國當代兒科雜志，2015，17（1）：107-112.

[16] Fargion S，Porzio M，Fracanzani AL. Nonalcoholic fatty liver disease and vascular disease：state-of-the-art [J]. World J Gastroenterol，2014，20（37）：13306-13324.

[17] 唐婷玉，李志軍，俞李羚，等.NF-κB下游炎癥因子在非肥胖OSAS患者外周血中的表達及臨床意義[J].浙江醫學，2017，39（11）：887-890.

[18] 孫愷，張秀萍，宋林杰，等.糖尿病合并腦缺血再灌注損傷小鼠模型制作及其炎癥因子表達分析[J].中華神經醫學雜志，2016，15（2）：123-129.

[19] Jung UJ，Choi MS. Obesity and its metabolic complications：the role of adipokines and the relationship between obesity，inflammation，insulin resistance，dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease [J]. Int J Mol Sci，2014， 15（4）：6184-6223.

[20] 戴志毅.楓蓼腸胃康聯合腸內營養混懸液治療老年非酒精性脂肪肝合并代謝綜合征的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2015，30（7）：809-813.

[21] Ying L，Yan F，Zhao Y，et al. （-）-Epigallocatechin-3-gallate and atorvastatin treatment down-regulates liver fibrosis-related genes in non-alcoholic fatty liver disease [J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2017，44（12）：1180-1191.

[22] 潘磊，崔榮崗，趙保輝，等.蛤蚧肽溶液對非酒精性脂肪肝小鼠脂代謝、肝功能及炎性因子的影響[J].陜西中醫，2016，38（3）：376-379.

[23] 宋鵬，毛諒，卞曉潔，等.肝門部膽管癌術前膽汁回輸聯合腸內營養的療效分析[J].中華外科雜志，2018，56（5）：367-373.

（收稿日期：2018-09-19 本文編輯：封 華）