白癜風患者窄譜中波紫外線治療效果與光療反應的關系及相關因素分析

雷杰豪 樊奇敏 陳榮 許愛娥

浙江中醫藥大學附屬杭州第三醫院皮膚科 310009

窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療白癜風療效肯定，臨床上應用廣泛，但關于NB-UVB療程選擇的相關研究較少。我們對2017年1月至2018年3月在我院光療中心接受光療的白癜風患者進行療效觀察，評估NB-UVB的療效與初始復色光療次數、達到平臺期時光療次數和有效復色期間光療次數間的關系,分析光療反應相關因素。

一、對象與方法

1.對象：2017年1月至2018年3月在浙江中醫藥大學附屬杭州第三醫院確診并在本院光療中心接受光療的104例白癜風患者，其中男55例，女49例，平均年齡32.06歲（4～64歲）；病程2個月至27年，平均8.15年；皮損面積（皮損占體表面積百分比）0.25%～25%，平均4.82%；進展期47例［白癜風疾病活動度（VIDA）評分均≤3分］，穩定期57例。納入標準：符合白癜風診斷標準；VIDA評分≤3分；年齡≥4歲。排除標準：快速進展期白癜風患者（VIDA評分＞3分）；節段型和肢端型白癜風患者；有光敏史、紫外線照射禁忌證、皮膚惡性腫瘤家族史或嚴重的系統疾病史；近3個月內接受過任何方式的白癜風治療。本研究通過浙江中醫藥大學附屬杭州第三人民醫院醫學倫理委員會批準（批號20140060），患者均簽署知情同意書。

2.治療方法：使用德國Waldman公司生產的光療儀，為TL-01型燈管，波長310～315 nm，峰值311 nm，根據患者白斑分布及面積大小，選擇合適的全身艙、半身艙或者局部光療儀，所有治療均由光療中心工作人員實施。治療起始劑量0.4 J/cm2，每次劑量遞增10%～20%，每周照射2次。患者如發生輕度紅斑、瘙癢，照射劑量不變直至癥狀消失再遞增劑量；如有疼痛性紅斑或水皰，等待皮膚恢復后再行照射，照射劑量減少20%。單次照射最高劑量為3.0 J/cm2。患者光療期間均未聯合局部或者系統用藥。

3.觀察指標：在治療前對所有患者全部皮損拍照，皮損出現復色反應后每次治療前評估皮損復色程度。當光療進行到N次后連續5次光療未見復色進一步增加，則定義第N次治療進入平臺期，停止光療，記錄初始復色光療次數、有效復色期間光療總次數（到達平臺期治療總次數-初始復色光療次數）、平臺期出現時光療次數及療效［1］。根據患者所有白斑治療前后改變，按白癜風面積評分指數（vitiligo area scoring index，VASI）測定復色面積，根據文獻［2］判定療效：痊愈為白斑全部消退，皮色恢復正常；顯效為白斑縮小，復色面積占皮損面積≥50%；好轉為白斑部分消退或縮小，但復色面積占皮損面積＜50%；無效為白斑未復色或擴大。有效率以痊愈率加顯效率計算。

4.統計學處理：用SPSS19.0統計軟件進行分析，對觀察指標及變量采用描述性統計分析。兩組間年齡、病程、面積比較采用t檢驗，性別、疾病分期比較采用卡方檢驗，初始復色、平臺期、有效復色光療次數比較采用秩和檢驗。使用多元線性回歸分析方法，在α引入=0.05，α剔除=0.10的水平下，以P＜0.05作為顯著性判斷標準，對變量進行篩選并建立多元線性回歸模型，經過逐步回歸篩選得到回歸方程。

二、結果

1.臨床療效：隨訪104例，其中2例白斑完全復色，1例對光療完全無反應，余101例患者可見白斑不同程度復色，52例皮損復色≥50%，有效率為51.49%。排除2例完全復色和1例治療無反應患者，共101例患者納入分析。按療效將患者分為效差組（復色＜50%）和效優組（復色≥50%），兩組間性別、年齡、分期、病程和皮損面積比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.不良反應；治療結束后所有患者白斑邊緣均出現不同程度色素沉著，15例（14.4%）發生嚴重紅斑，6例（5.8%）瘙癢及疼痛，13例（12.5%）干燥脫屑，3例（2.9%）水皰，進行相應處理后均緩解并繼續治療。

3.初始復色時光療次數、平臺期出現時光療次數、有效復色期間光療總次數：正態性檢驗顯示，納入分析的101例患者上述數據呈非正態分布，取中位數（M）。初始復色光療次數為4～21（中位數為9）次；出現平臺期時光療次數為26～60（中位數為37）次，97例（93%）患者光療≥29次后達到平臺期；有效復色光療次數為8～52（中位數為27）次。

4.療效與初始復色時光療次數、平臺期出現時光療次數、有效復色期間光療總次數的關系：見表2。效差組與效優組初始復色達到平臺期時、有效復色期間的光療次數差異均有統計學意義（P＜0.01）。

5.到達平臺期光療總次數和有效復色期間光療次數的影響因素分析：采用多元線性回歸方法，按照逐步法對變量進行篩選并建立回歸模型，分析可能影響到達平臺期光療總次數和有效復色期間光療次數的因素。統計表明，出現平臺期時光療總次數與皮損面積、病程呈正相關，與VIDA評分呈負相關（P＜0.001或0.05），見表3。有效復色光療次數與皮損面積、病程呈正相關，與VIDA評分和初始復色起效次數呈負相關（P＜0.001或0.05），即皮損面積越大、病程越長、光療初始復色次數越少和VIDA評分越低的白癜風患者，光療有效復色次數越多，結果見表4。

三、討論

全球白癜風工作組在NB-UVB治療白癜風推薦規范中指出，對于光分型為Ⅳ～Ⅵ型皮膚不設置光療次數上限，Ⅰ～Ⅲ型皮膚患者最大光療次數尚需更多的研究來明確，當皮損復色達到最佳療效時可通過逐漸減量法停止光療［3］。在白癜風NB-UVB治療中仍存在光老化、皮損周圍過度色素沉著等不良反應，同時也有學者指出NB-UVB治療會增加發生皮膚癌的風險［4］。充足的光療療程是療效的保證，Bae等［5］統計分析2016年1月之前所有NB-UVB治療白癜風的文獻，總結療效與療程之間的關系，提出至少需要1年療程才可達到最佳療效，但作者未考慮靶皮損面積大小、病程以及分期等因素。邱實等［6］證實患者病程以及分期是影響光療效果的重要因素，病程短且處于穩定期的白癜風皮損光療效果更好；進一步分析療效與光療次數間的關系，發現連續治療20次與30次的療效是相似的，該結果與胡慧麗等［7］的研究結論一致，即治療20次以后，白斑可能會出現光耐受，進入平臺期。林潔等［8］進一步證實，所有光療患者均會進入平臺期，平臺期患者暫停光療3個月白斑可恢復初始治療時的光敏感，重新開始下一輪光療療程，可以取得滿意療效。

表1 可觀察到光療平臺期的白癜風患者臨床資料對比

表2 窄譜中波紫外線治療白癜風的療效與光療次數的關系［M（P25，P75）］

本研究觀察到的初始復色時光療次數與既往林潔等［1］報道一致，但到達平臺期所需光療次數（M，37比27）及光療期間有效復色次數（M，25比17）均高于該研究；進一步分析發現，本文效優組患者較效差組初始復色時光療次數更少，平臺期出現更晚，有效復色期間光療次數更多。白癜風治療目標主要是通過各種治療措施活化毛囊來源及真表皮來源的黑素干細胞達到治療效果，NB-UVB照射誘導不同來源黑素干細胞遷移、增殖和分化為產黑素細胞是一個復雜且緩慢的過程［9］，我們認為光療期間初次復色出現越早的患者黑素干細胞對NB-UVB刺激反應更敏感，因此復色效果更佳。目前大部分學者認為Th1和Th17的過度反應引起Th1/Th2和Th17/Treg失衡可能導致自身免疫性疾病的發生和進展，在白癜風發病中尤其重要［10］。白癜風患者體內Th1/干擾素γ/CXCL10介導的CD8+T細胞浸潤和Th17/白細胞介素（IL）17引起的免疫失調在白癜風發生和發展中發揮主要作用［11］，NB-UVB可能通過調節Th1及Th17相關通路發揮治療作用。Nada等［12］發現NB-UVB治療后Th1/干擾素γ/CXCL10通路重要因子JK1表達下降，抑制CXCL10趨化CD8+T細胞的浸潤。Hegazy等［13］證實經NB-UVB治療后患者白斑中間及邊緣IL-17表達分別下降33%和50%，與白癜風VASI評分顯著正相關。Tembhre等［14］研究發現，經NBUVB治療后白癜風患者外周血IL-17表達較未治療患者低7.5%，但仍顯著高于健康對照組，我們由此推測，NB-UVB并不能完全恢復白癜風患者體內免疫失衡。研究證明進展期白癜風患者體內免疫紊亂較穩定期患者更為嚴重［14］，推測病程短且處于進展期的患者體內Th1/干擾素γ/CXCL10介導的CD8+T細胞浸潤和Th17/IL-17引起的免疫失調較病程長且穩定期的患者嚴重，因而光療期間有效復色次數少，治療效果差。

表3 多元線性回歸檢驗白癜風患者光療平臺期出現時光療次數的影響因素

表4 多元線性回歸檢驗白癜風患者有效復色階段光療次數的影響因素

本研究中我們從臨床出發，初步探討NB-UVB治療白癜風的光療反應及影響因素，但未評估不同部位皮損對NB-UVB治療的反應，以后的研究中我們將進一步觀察皮損部位與光療反應的關系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突