藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)生物等效性試驗(yàn)實(shí)施階段質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法探討

譚玉英 劉偉雄 古文釗

（廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院 廣東 廣州 511400）

近年來(lái)，醫(yī)藥行業(yè)的質(zhì)量管理中逐漸運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[1]。本試驗(yàn)為了研究藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)生物等效性試驗(yàn)實(shí)施階段進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有效性，生物等效性是指在同樣試驗(yàn)條件下試驗(yàn)試劑和對(duì)照制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以某藥物在某試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（A機(jī)構(gòu)）進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)階段為例，以探析試驗(yàn)實(shí)施階段的潛在風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有如下報(bào)道。

1.資料和方法

1.1 一般資料

要對(duì)試驗(yàn)研究范圍予以確定，首先界定本次試驗(yàn)牽涉到的生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)以及實(shí)施階段的相關(guān)概念。（1）生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量：整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程符合申辦方和合同研究組織（CRO）規(guī)范要求，試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及試驗(yàn)報(bào)告具備真實(shí)性和有效性。（2）生物等效性試驗(yàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：申辦方和CRO的利益會(huì)受到試驗(yàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的影響從而遭受損失。（3）生物等效性試驗(yàn)實(shí)施階段∶整個(gè)研究方案要包括從藥物試驗(yàn)開(kāi)始階段至結(jié)束為止每個(gè)環(huán)節(jié)的工作內(nèi)容。本次試驗(yàn)不包含進(jìn)行生物樣本檢測(cè)環(huán)節(jié)。

1.2 主要方法

本文結(jié)合PDCA循環(huán)法，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)實(shí)施階段的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，對(duì)藥物試驗(yàn)過(guò)程中的薄弱環(huán)節(jié)采取有針對(duì)性的措施進(jìn)行預(yù)防[2]。

2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指的是在風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生前或發(fā)生過(guò)程中，評(píng)估其可能產(chǎn)生的影響和造成的損失程度。他的主要流程為風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別到風(fēng)險(xiǎn)分析到最終的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

本試驗(yàn)梳理了A機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)過(guò)程，同時(shí)運(yùn)用專家訪談和文獻(xiàn)研究等方法，對(duì)A機(jī)構(gòu)生物等效性試驗(yàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，建立了相應(yīng)的影響分析表。影響分析表的初始約定層次為生物等效性試驗(yàn)實(shí)施階段，第二約定層次包含六大部分，分別為受試者管理，試驗(yàn)藥物管理，生物樣本管理，試驗(yàn)記錄，安全報(bào)告管理以及質(zhì)量保證。最低約定層次主要包含26部分，見(jiàn)表1。

表1 影響分析表

2.2 風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)

在影響分析表所有約定層析結(jié)束后要進(jìn)行危害性分析（CA），本次試驗(yàn)采取了危害性分析中的RPN分析法分析生物等效性試驗(yàn)實(shí)施階段每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生以及其風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生原因[3]。RPN詳細(xì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

表2 RPN 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

本研究選取了調(diào)查問(wèn)卷對(duì)方式對(duì)在 A機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的工作人員和申辦方/CRO的人員。運(yùn)用SPSS21.0軟件計(jì)算出各失效模式，失效原因的RPN值。表3中列舉了部分失效模式的排序以及PRN數(shù)據(jù)值。

表3 各失效模式風(fēng)險(xiǎn)排序

2.3 A機(jī)構(gòu)試驗(yàn)結(jié)果及對(duì)比分析

我機(jī)構(gòu)從2017年9月-2018年10月一年之間做了共31個(gè)生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果為23個(gè)等效和8個(gè)不等效。根據(jù)我機(jī)構(gòu)進(jìn)行等效性試驗(yàn)過(guò)程，分析其不等效的原因基本在于藥品工藝原因，也可能在于試驗(yàn)流程出現(xiàn)不合理操作以及對(duì)監(jiān)督檢查過(guò)程的疏忽，因此，我們應(yīng)該對(duì)機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的流程進(jìn)行修訂，在此過(guò)程中找出漏洞并采取相應(yīng)措施予以改進(jìn)。并對(duì)監(jiān)督檢查流程予以優(yōu)化。

通過(guò)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，其他中心對(duì)試驗(yàn)階段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的方式為影響及危害分析法(FMECA)，對(duì)試驗(yàn)中可能產(chǎn)生的影響對(duì)藥物以及系統(tǒng)的失效模式進(jìn)行分析，和我機(jī)構(gòu)做法相比的優(yōu)勢(shì)在于可針對(duì)不同失效模式的嚴(yán)重性以及發(fā)生頻率進(jìn)行判定，并確定其等級(jí)次序，最大限度降低失效模式發(fā)生概率。

3.結(jié)論

本文結(jié)合PDCA循環(huán)法，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)實(shí)施階段的質(zhì)量分險(xiǎn)進(jìn)行分析，希望能夠?yàn)榕R床實(shí)驗(yàn)提供一定的參考價(jià)值。與此同時(shí)，因生物等效性整個(gè)試驗(yàn)實(shí)施階段的復(fù)雜性，在試驗(yàn)研究過(guò)程中不免出現(xiàn)差錯(cuò)和疏漏，研究人員需要通過(guò)不斷的試驗(yàn)和學(xué)習(xí)去予以更正。