老年重癥肺炎機械通氣患者血清S100B水平與譫妄發生風險的關系

李壯麗，吳泳亮，程禮川，何修玉，李躍東

肺炎根據病情可分為輕癥肺炎和重癥肺炎(severe pneumonia，SP)，SP患者除了表現出嚴重的呼吸系統癥狀外，還表現出心力衰竭、腎功能衰竭等其他系統衰竭或功能不全的表現[1]。年齡是SP的重要危險因素之一，老年患者由于免疫力低、基礎代謝率低下且常合并慢性病等特有的病理生理學特點，往往病死率更高[2]。以往研究發現，吸煙史、糖尿病、腦卒中、心力衰竭或心肌梗死、APACHEⅡ評分和機械通氣是老年重癥肺炎死亡的獨立危險因素[3]。譫妄是一種急性波動性的精神疾病，伴有意識水平改變或思維紊亂。年齡、SP和機械通氣都是譫妄發生的危險因素[4]，而譫妄出現后會進一步增加機械通氣時間，延遲ICU滯留時間，增加死亡風險[5]。近年來的研究認為在SP的治療過程中，譫妄是潛在的死亡危險因素[6]。目前對于老年SP患者機械通氣過程出現譫妄的相關病理生理學機制尚未闡明。星形細胞鈣結合蛋白(S100B)主要由星形膠質細胞通過旁分泌和自分泌的方式作用于神經元和神經膠質細胞而產生，在中樞神經系統特異性表達，當腦組織受到損傷或腦神經細胞受到刺激后可大量分泌進入外周循環。近年來一些研究發現S100B水平與譫妄的發生密切相關[7]。本研究則針對老年SP患者，分析血清S100B水平和譫妄發生之間的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2018年12月中國人民解放軍聯勤保障部隊第901醫院重癥醫學科收治老年SP患者102例作為研究對象，根據是否出現譫妄分為譫妄組(n=41)和非譫妄組(n=61)。2組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、慢性病分布、28 d死亡率、鎮靜鎮痛聯合用藥、鎮靜藥物劑量等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1 。本研究方案通過醫院倫理學委員會審批通過，所有入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①年齡≥60歲；②SP的診斷標準參考中華醫學會呼吸病學分會制定的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[8]；③機械通氣>24 h。(2)排除標準：①合并結核和肺部職業病等肺部其他特殊病變、肺栓塞等非感染性肺部疾病；②合并顱腦損傷，吸食毒品；③孕產婦；④入組48 h之內死亡，停止鎮靜后6 h仍未蘇醒，轉出ICU后出現譫妄；⑤既往有精神疾病史，或長期服用安眠藥物；⑥合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 老年SP患者機械通氣過程中予以丙泊酚(德國費森尤斯卡比有限公司)、咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司)、右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)鎮靜，必要時加用瑞芬太尼(宜昌人福藥業股份有限公司)鎮痛，根據患者情況維持RASS評分在-2(維持清醒<10 s)～1分(輕度焦慮，但身體僅輕微移動)，根據鎮靜深度動態調節鎮靜藥物劑量和組合，初始予以右美托咪定或咪達唑侖鎮靜，必要時可增加丙泊酚聯合右美托咪定或咪達唑侖劑量，甚而在上述鎮靜基礎上加用瑞芬太尼鎮痛。在鎮靜鎮痛的同時，關注患者心率和循環情況，必要時加用去甲腎上腺素維持循環穩定。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清S100B檢測：患者入組時(T0)，出現譫妄時(T1 譫妄組)或轉出ICU時(T1 非譫妄組)時留取SP患者肘靜脈血15 ml，于4℃條件下離心取上清液置于-80℃冰箱凍存。血清S100B蛋白水平通過酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定，試劑盒購自南京建成生物科技有限公司，同時檢測患者血常規、血氣分析以及降鈣素原等水平。

1.4.2 病情危重程度評估：采用APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA 3種危重癥評分對所有SP患者進行病情危重程度評分。(1)譫妄診斷參照2013版美國《ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南》推薦的ICU意識模糊評估法(confusion assessment method for the intensive care unit, CAM-ICU)[9]。為了減少鎮靜鎮痛藥物對于評估的影響，每日中斷鎮靜鎮痛藥物，待藥物代謝完后，對患者進行譫妄評估。(2)病情危重程度評估，本研究選擇急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ，理論最高分71分，分值越高病情越重)、序貫器官衰竭評分(SOFA，內容包括對患者腎臟、神經、循環系統、肝、凝血、呼吸等進行評定，各項分值記 0～4分，得分越高，說明越差)和快速序貫器官衰竭評分 (qSOFA，以收縮壓≤ 100 mmHg、呼吸頻率≥ 22次 /min、GCS評分<15分各記1分，總分0～3分，得分越高，說明越差)等3種危重癥評分對所有SP患者進行病情危重程度評分[10]。

1.4.3 隨訪情況：隨訪患者1個月，統計患者28 d死亡事件發生情況。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 2組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、慢性病分布、28 d死亡率、鎮靜鎮痛聯合用藥、鎮靜藥物劑量等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。而譫妄組SP患者ICU住院時間和機械通氣時間明顯長于非譫妄組(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者血清S100B等指標比較 2組患者入組時(T0)的S100B、白細胞計數(WBC)、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)和氧合指數比較差異均無統計學意義(P>0.05)；與T0比較，在T1時，除S100B以外(P>0.05)，非譫妄組其他指標均明顯改變(P<0.05)；而譫妄組S100B和氧合指數明顯升高，PCT和CRP明顯減少(P均<0.01)，WBC則無明顯改變(P>0.05)。而T1時，譫妄組S100B、WBC、PCT均明顯高于非譫妄組(P<0.01)，而氧合指數明顯低于非譫妄組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組患者危重癥評分比較 2組患者入組時(T0)的APACHE Ⅱ、SOFA和qSOFA評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；與T0比較，譫妄組在T1時APACHE Ⅱ評分、SOFA評分和qSOFA評分無明顯改變(P>0.05)，非譫妄組在T1時APACHE Ⅱ評分和SOFA評分較T0時明顯下降(P<0.01)。組間比較可見，T1時譫妄組APACHE Ⅱ評分和SOFA評分均明顯高于非譫妄組(P<0.01)，見表3。

2.4 ROC曲線分析 通過ROC曲線分析S100B、APACHE Ⅱ和SOFA對于患者譫妄預后的預測價值(△=T0～T1)，AUC為0.656、0.697、0.834，其中△S100B的AUC為0.834最高，約登指數為0.67，此時cut-off值為0.294 μg /L，敏感度為82.6%、特異度為84.1%，見圖1和表4。

2.5 Spearman相關性分析 S100B、APACHE Ⅱ和SOFA變化值(△=T0-T1)與譫妄、28 d死亡率 和ICU住院時間的相關性分析，可見△S100B與譫妄的發生相關性最大(r=0.644，P<0.01)，見表5。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 2組患者血清S100B等指標比較

表3 2組患者危重癥評分比較分)

表4 S100B、APACHE Ⅱ和SOFA對于患者譫妄預后的預測價值

圖1 不同時間點S100B、APACHE II和SOFA變化值對于譫妄的ROC曲線分析

變量譫妄28天死亡率ICU住院時間△S100B0.644/<0.0010.255/0.0090.201/0.040△APACHE Ⅱ0.329/<0.0010.390/<0.0010.215/0.037△SOFA0.365/<0.0010.335/<0.0010.320/<0.001

3 討 論

老年患者具有基礎疾病較多、呼吸系統屏障減弱及免疫功能減退等特殊的病理生理特點，對于老年SP患者，譫妄的發病率明顯高于非老年SP患者，據報道老年SP患者譫妄發病率為35%～45%[11-12]。本研究共納入102例老年SP患者， 出現譫妄癥狀41例(40.2%)。與其他研究報道的發病率相符。譫妄作為一種急性認知功能障礙綜合征，表現為意識障礙、行為無目的及注意力不集中等，可明顯延長ICU住院時間，增加患者病死率[13]。本研究發現譫妄組SP患者ICU住院時間和機械通氣時間明顯高于非譫妄組，與上述研究報道相符。

早期預測和早期干預治療可以有效地防治譫妄的發生，但遺憾的是目前對于譫妄的發生機制尚未明確，因此缺乏特異性的血清標記物，一些臨床研究認為大量鎮靜藥物、病情危重程度等與譫妄的發生有關，有助于預測譫妄的發生。本研究中2組患者鎮靜鎮痛藥物劑量無明顯差異，同時引入了APACHE Ⅱ、SOFA和qSOFA評分，結果可見2組患者入組時上述危重癥評分無明顯差異，說明入組時2組患者病情程度相似。而在T1時可見譫妄組患者APACHE Ⅱ和SOFA評分均明顯高于非譫妄組，這可能是由于非譫妄組患者T1時間點為轉出ICU節點，此時病情已明顯改善，因此危重癥評分明顯下降，而譫妄組患者的T1時間點為出現譫妄時，此時大部分患者仍處于SP的急性期，呼吸功能等尚未恢復，因此危重癥評分更高。

本研究通過ROC曲線分析和Spearman相關性分析發現，T1時間點血清S100B和3個危重癥評分對于譫妄的診斷預測價值明顯高于T0時間點，而上述2個時間點數值變化差值(△)則更大，尤其是△S100B。S100B是一種低分子量鈣結合蛋白，氨基酸序列高度保守，特異性表達于中樞神經細胞，參與細胞內外蛋白質磷酸化、鈣穩態調節、細胞支架架構等多種調節功能[14]。劉競等[15]通過分析179例出現譫妄的多發傷患者的臨床資料，結果發現轉出ICU前的多發傷合并譫妄患者血清S100B水平明顯升高，與臨床預后不良密切相關，這提示危重癥患者S100B水平與譫妄相關。國外也有研究發現，老年骨折患者術后血清S100B水平有助于預測術后譫妄和認知功能障礙的發生[16]，這提示對于老年患者在手術應激后的血清S100B水平與譫妄相關。本研究結論與上述研究基本一致，但本研究針對SP人群，并非多發傷人群或是骨科術后患者，同時本研究均為老年患者，而劉競等[15]研究并未單獨針對老年患者進行分析。

綜上所述，本研究發現對于老年SP患者，監測血清S100B的波動情況有助于早期診斷、預測譫妄的發生。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

李壯麗：課題設計，統計分析，文章撰寫；吳泳亮、程禮川、何修玉：數據收錄；李躍東：學術指導