益生菌對反復呼吸道感染兒童免疫功能和臨床療效的影響

屈 暉, 賀金娥, 李 佳, 李亞梅, 王寬峰

(延安大學附屬醫院 兒科, 陜西 延安, 716000)

兒童反復呼吸道感染(RRTI)是兒科常見疾病之一，其致病因素復雜，病程遷延，且長時間呼吸道感染容易導致患兒氣道反應性增高，進而誘發哮喘等疾病的發生，嚴重影響著患兒的身心健康[1-2]。研究[3-4]證實, RRTI常伴有免疫功能失衡，在對癥治療的同時予以免疫治療可顯著提高患兒免疫功能，進而改善預后。隨著研究的深入，作為人體最大免疫器官的腸道在RRTI患兒中的作用越來越引起醫護人員的關注。大量研究[5-6]證實，腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障受損可直接增加肺部感染的發生。益生菌作為維護腸道菌群平衡及改善機體免疫功能的重要方式，已被證實可明顯改善感染性疾病新生兒的預后[7], 但關于益生菌在RRTI患兒中的研究目前尚較少。本研究探討了益生菌對RRTI患兒免疫功能和臨床預后的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續性納入2015年1月—2016年6月本院收治的RRTI患兒作為研究對象。納入標準: ① 符合RRTI診斷(1年內上呼吸道反復感染>5次或下呼吸道感染≥2次，下呼吸道感染可以補充上呼吸道感染次數，反之不可)[8]; ② 年齡5～14周歲; ③ 患兒處于緩解期; ④ 家屬知情并同意參加此研究。排除標準: ① 合并腫瘤、自身免疫性等疾病; ② 合并其他部位急慢性感染性疾病; ③ 合并嚴重的臟器功能不全; ④ 合并呼吸系統重大疾病; ⑤ 3個月內接受其他免疫調節制劑; ⑥ 臨床資料缺失。根據以上標準，研究期間共納入RRTI患兒92例，采用隨機對照單盲的方法將患兒分為研究組與對照組，各46例。研究組中，男28例，女18例，年齡5～14歲，平均(9.13±1.89)歲，病程5～33個月，平均(14.43±3.84)個月; 對照組中，男25例，女21例，年齡5～14歲，平均(8.95±1.81)歲，病程6～35個月，平均(14.29±4.21)個月。2組患兒一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經過本院倫理委員會批準通過，所有患兒監護人知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組患兒均常規給予口服匹多莫德顆粒(天津金世制藥，國藥準字H20030225), 0.4 g/次, 2次/d。研究組在此基礎上再予口服雙歧桿菌三聯活菌散(上海信誼制藥，國藥準字S10950032, 每克含長型雙歧桿菌、嗜乳桿菌、糞腸球菌活菌數≥1×107CFU), 2 g(2包)/次, 3次/d。所有患兒治療時間為3個月，治療期間若患兒出現急性發作，則給予抗感染、化痰等對癥支持治療。所有患兒隨訪時間超過1年。

1.3 觀察指標

臨床療效判定: ① 治愈，指1年隨訪期內，呼吸道感染次數符合健康兒童標準; ② 顯效，指1年隨訪期內，呼吸道感染次數較治療前減少超過2/3; ③ 有效，指1年隨訪期內，呼吸道感染次數較治療前減少低于2/3但超過1/3; ④ 無效，指1年隨訪期內，呼吸道感染次數較治療前減少低于1/3?？陀^有效率=治愈率+顯效率+有效率。所有患兒在治療前及治療3個月后各空腹留取外周靜脈血5 mL兩份，一份以低速離心機(7020，常州金南)常溫3 000 轉/min離心10 min后取上清液，采用ELISA法檢測患兒血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平以及免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)等免疫指標，另一份采用全血流式細胞儀免疫熒光三色標記法檢測患兒T細胞亞群變化，試劑及儀器均購于美國Coulter公司。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 療效評估

研究組的客觀有效率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患兒療效評估比較[n(%)]

2.2 治療前后血清炎癥因子濃度比較

治療后, 2組患兒的血清CRP及PCT濃度較治療前顯著下降，且研究組血清CRP及PCT濃度顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患兒治療前后血清炎癥因子濃度比較

CRP: C反應蛋白; PCT: 降鈣素原。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 治療前后血清免疫指標水平比較

治療后, 2組患兒血清IgG及IgA水平均較治療前顯著增高，且研究組血清IgG及IgA水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患兒治療前后血清免疫指標水平比較 mg/L

IgG: 免疫球蛋白G; IgA: 免疫球蛋白A。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 治療前后外周血T細胞亞群比較

治療后, 2組患兒外周血CD4+T細胞計數較治療前顯著升高, CD8+T細胞計數較治療前顯著下降，同時研究組患兒外周血CD4+T細胞計數顯著高于對照組, CD8+T細胞計數顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組患兒治療前后外周血T細胞亞群比較 個/μL

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

3 討 論

免疫功能失衡是兒童RRTI的重要致病因素，目前多數研究[2, 4, 9-10]主張對此類患兒采用免疫調節劑進行治療，以改善患兒臨床預后。腸道是人體內最大的免疫器官，腸道菌群又是腸道免疫功能重要的組成部分，近年來腸道菌群在兒童RRTI中所扮演的重要角色已越來越受到國內外學者的關注[11-12]。益生菌是指能夠對人體健康有益的微生物，調整腸道菌群平衡，不僅可對胃腸道免疫發揮有益作用，還可通過調節黏膜免疫系統進而影響全身免疫功能[13-14]。在敗血癥小鼠模型中，Khailova等[15]發現，增加乳酸桿菌和雙歧桿菌可有效降低血清炎癥因子濃度，減輕肺組織炎性細胞浸潤。在機械通氣患者中，益生菌的使用可有效降低呼吸機相關性肺炎的發病率[16-18]。這些證據表明，益生菌對呼吸系統免疫發揮著重要作用，增加益生菌治療有益于抑制呼吸系統炎癥反應和感染的發生。

本研究在RRTI患兒免疫治療的同時額外給予益生菌治療，發現可以有效降低患兒血清炎癥因子濃度，提高患兒血清免疫指標水平，改善患兒T細胞亞群比例。研究組的治療客觀有效率為82.61%, 對照組客觀有效率為65.22%, 2組臨床療效的差異無統計學意義，這可能是由本研究的樣本量較小導致的。Caraiova等[19]的一項安慰劑對照隨機雙盲研究發現，益生菌可有效降低幼兒上呼吸道感染的發病率，縮短癥狀持續時間，同時減少抗生素、止咳藥物等的使用。季偉等[20]在半歲至3歲的RRTI患兒中發現，相較于空白對照組，無論是口服益生菌或給予匹多莫德治療，均可有效減少患兒發作次數，縮短癥狀持續時間，減少抗生素的使用和使用時間，且益生菌療效優于匹多莫德，與本研究結論一致。這可能主要是由于機體各部位黏膜組織并不是孤立存在的，而是緊密聯系的，益生菌可能通過激活腸道黏膜免疫應答，進而激活其他部位黏膜免疫功能; 此外，益生菌還可以均衡腸道菌群，通過降低腸道炎癥因子濃度，抑制全身炎癥反應水平和炎性細胞趨化浸潤[21-23]。

綜上所述，益生菌用于治療RRTI患兒是切實可行的，但目前關于益生菌對RRTI患兒作用的研究仍偏少，此外關于選擇何種菌株、給予多少劑量、不同年齡階段RRTI如何調整用藥等問題，仍需進一步深入探討。