二氧化碳點陣激光聯合局部用藥治療甲真菌病的療效

汪紀紅, 賈玉琦, 陳毅麗, 王亞平

(上海市嘉定區安亭醫院 皮膚科, 上海, 201805)

甲真菌病屬于難以根治的感染性慢性疾病，外用藥物結合口服藥物是臨床最為常見的治療方法，但相關的口服藥物存在較多的副作用，且用藥方案常會受到患者自身的健康情況、年齡以及藥物禁忌等因素的限制，而影響治療效果[1-2]。由于指甲自身的屏障作用，單純運用外用的抗真菌藥難以進入甲床內部，而導致藥物難以直接在受感染的甲板與甲床發揮抗菌作用，因此常難以取得理想治療效果。因此，怎樣有效提高甲真菌病的臨床治療效果，同時減少相關藥物的副作用是臨床目前的一個研究重點與難點[3]。近幾年，二氧化碳點陣激光治療甲真菌病的方法在臨床被逐漸發現并運用。相關研究[4]指出，二氧化碳點陣激光能夠在甲真菌病治療方面取得治療效果。另一方面，有相關研究[5]指出，二氧化碳點陣激光在臨床上使用雖然能夠取得一定的治療效果，但是療效并不理想，僅有約36.2%的治愈率。研究[6]發現，阿莫羅芬乳膏外用封包用在甲真菌病的治療方面能夠取得較為良好的治療效果，這個發現提示外用抗真菌藥物的使用可以提高臨床甲真菌病的治療效果。二氧化碳點陣激光療法能夠使患病的指甲組織局部氣化與分解，能夠一定程度上起到殺滅真菌的作用。二氧化碳點陣激光還能夠輔助外用抗真藥的滲透，從而提高藥物的吸收改善治療效果。特比萘芬屬于丙烯胺類抗真菌藥物，能特異地干擾真菌固醇的早期生物合成，高選擇性抑制真菌的角鯊烯環氧化酶，使真菌細胞膜的形成過程中角鯊烯環氧化反應受阻，從而達到殺滅或抑制真菌的作用。本研究就二氧化碳點陣激光療法聯合特比萘芬乳膏外用封包對甲的治療效果進行研究，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月—2018年3月在本院的皮膚科就診的60例甲真菌病患者為研究對象。納入標準: ① 通過體征、病史與實驗室檢查，明確診斷為甲真菌病的患者; ② 真菌直接鏡檢查結果為陽性的患者; ③ 精神與認知功能正常，能夠有效配合治療的患者。排除標準: ① 有局部嚴重細菌感染的患者; ② 存在其他皮膚病且會影響治療效的患者; ③ 對相關藥物過敏或有禁忌證的患者; ④ 有嚴重的心腦血管疾病的患者; ⑤ 肝、腎功能異常的患者; ⑥ 糖尿病患者; ⑦ 3個月內使用過系統性抗真菌類藥物的患者; ⑧ 在3個月內使用過免疫抑制劑或者糖皮質激素的患者; ⑨ 在2周內局部使用過抗真菌類藥物的患者; ⑩ 孕婦以及哺乳期婦女。按照隨機數字表法將所有患者隨機分為觀察組與對照組。觀察組30例，男16例，女14例，年齡19～75歲，平均(37.83±6.19)歲; 病程1～18年，平均病程(6.16±4.13)年。觀察組30例，男18例，女12例，年齡20～73歲，平均(38.31±6.12)歲; 病程1～19年，平均病程(6.75±4.07)年。本研究均在患者及其家屬知情且同意的前提下進行，且通過本院倫理協會的批準。2組各項一般資料無顯著差異(P>0.05)。

1.2 研究方法

對照組患者給予特比萘芬乳膏[生產廠家: Novartis Consumer Health SA(諾華); 國藥準字: H20170081; 規格: 1%(10 g: 10 mg)]外用，每晚將特比萘芬乳膏用保鮮膜封包在患者的病甲處，次日早晨才去除封包，確保每天的封包時間大于8 h，連續給予6個月的治療。

觀察組為二氧化碳點陣激光聯合外用特比萘芬乳膏進行治療，具體方法如下。對照組基礎上給予患者二氧化碳點陣激光進行治療，即采用武漢奇致激光技術有限公司生產的型號2030CI的二氧化碳點陣激光進行治療，選擇Dep模式作為本次治療的激光模式，頻率設置為0.5～1.0 s, 脈沖設置為單脈沖，光斑直徑設置為4.0～10.0 mm, 能量設定為10～15 mJ, 點密度設定為10%。治療中將激光束對準病甲，激光治療面積超出病變甲板2～3 mm, 選擇剛好能穿透甲板至甲床的深度為治療的標準，出現輕微灼痛感為佳。激光治療頻率為每4周進行1次，持續進行6個月。

1.3 觀察指標

對菌種的類型進行檢查: 使用真菌鏡檢直接鏡檢法檢測患者的真菌感染情況，選擇濃度為75%的酒精對患者的病甲表面進行消毒處理，使用無菌手術刀將表層甲屑刮去后，刮取正常甲與病甲交界處或貼近甲床部甲屑，將指甲屑用濃度為10%的氫氧化鉀溶液進行溶解處理，將所取得的標本在顯微鏡下直接進行鏡檢。采用兩管法對真菌進行培養，以無菌方式將病甲標本在含放線菌酮與含氯霉素和不含放線菌酮與含氯霉素的沙氏培養基內同時進行接種，每管進行3點斜面接種，將標本在25℃的恒溫培養箱內進行2～4周的培養，隔天對培養情況進行觀察，連續培養4周無菌生長則判定為陰性。根據菌落的大小、顏色以及形態的變化情況對皮膚癬菌和非皮膚癬菌性絲狀真菌的類型進行判斷。通過培養鏡下觀察鑒別孢子或分生孢子的類型，結合科瑪嘉念珠菌顯色培養基鑒定酵母菌的菌種。

對2組患者的治療效果進行評價與比較。對2組患者治療前與治療后3個月、治療完成時、治療結束后3個月的幾個時間段的病甲進行拍照，依據拍照結果對接受治療的病甲厚度、受累面積等情況進行觀察與比較。分別于治療前與治療結束后3個月對患者的甲屑行采集并進行真菌直接鏡檢。在治療結束后3個月，均對2組患者的臨床治療效果進行評估。根據恢復情況，將治療效果分為痊愈、顯效、進步與無效4個等級，痊愈: 無顯著病甲累及; 顯效: >60%的病甲面積恢復正常外觀; 進步: 20%～60%的病甲面積恢復正常外觀; 無效: 僅有<20%的病甲面積恢復正常外觀。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數×100%。

比較2組患者治療滿意度。治療結束后對受試者關于治療過程與治療結果的主觀感受進行評比，使用本院專門的患者出院滿意度評定表對患者進行評定，本表一共有10大項，每項10分，分為不滿意、較滿意以及滿意3個等級，滿分100分; 得分95～100分為非常滿意，得分在85～<95分為比較滿意，得分在80～<85分為一般滿意，得分<80分為不滿意。護理滿意度=(滿意例數+較滿意例數)/總例數×100%。

比較2組患者的不良反應發生情況。對治療期間患者出現的不良反應進行詳細記錄與評估，主要記錄不良事件發生時間、終止時間、表現程度以及轉歸情況。在進行治療前與治療結束后各進行1次血常規，肝功能、腎功能以及尿常規檢查。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組患者治療效果比較

觀察組患者治療總有效率為70.64%, 顯著高于對照組的49.53%, 2組差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療效果比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

2.2 不同影響情況下2組患者的療效比較

男性中，年齡≥50歲，病程≥10年，全甲毀損型，厚度<2 mm, 受累甲為非大拇指/趾的病甲分組中，觀察組的臨床總有效率顯著優于對照組(P<0.05)。女性中，年齡<50歲，病程<10年，非全甲毀損型，厚度>2 mm, 受累甲為大趾以及三種真菌菌種的分組中，觀察組的臨床有效率均高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者護理滿意度比較

觀察組患者的護理總滿意度為70.00%, 顯著高于對照組的43.33%, 2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者不良反應發生率比較

部分患者在治療期間均出現了不同程度的灼熱感，但沒有患者因為不適而退出本次研究。治療期間2組患者均無甲下出血、缺損情況; 無肝、腎功能異常情況出現; 尿常規與血常規也無異常。

表2 不同影響情況下2組患者療效比較[(n)%]

表3 2組患者護理滿意度比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

甲真菌病屬于皮膚科常見的一種皮膚附屬器慢性感染性疾病。相關研究[7]顯示，全球甲真菌病發病率高達10%～30%。由于甲板的屏障保護功能導致外用抗真菌藥物難以滲透甲板直達感染部分的甲床，很大程度上對治療效果產生影響。目前，臨床多選擇口服藥物對甲真菌病進行治療，但是口服治療甲真菌病的抗真菌藥物存在肝腎功能損傷與胃腸道反應等藥物副作用，在很大程度上影響需要長期服藥的患者治療依從性。二氧化碳點陣激光治療近幾年已經成為臨床治療甲真菌病的較新選擇之一。有關研究[8-10]指出，長脈寬激光結合口服抗真菌藥物進行連續12周的治療能夠有效迅速地治療甲真菌病，且副作用不顯著，這比常規的長脈寬激光治療連續24周的治療效果以及口服特比萘芬一致，但更為安全有效。這些研究可知，激光的單一或與口服藥物聯合治療，在甲真菌病的治療中能夠取得一定的治療效果。

盡管早在20年前，國外的一些臨床研究人員已經開始嘗試選擇二氧化碳激光對病甲進行完全剝離聯合抗真菌藥物封包治療的方法對甲真菌病進行治療，且獲得了一定的治療效果[11], 但這種治療方法對病甲的創傷較大，在治療時還需要進行藥物麻醉，患者在治療結束后的數周時間內仍顯著感受到手術部位疼痛，因此限制了此種方法的臨床使用。新型的二氧化碳點陣激光在臨床上多用于皮膚科的治療，主要用于治療攣縮性瘢痕、痤瘡以及皮膚光老化，與常規剝脫性二氧化碳激光不同的是，點陣激光對病變皮膚組織破壞較小，在治療時疼痛也較小，手術部位能夠在較短時間內恢復[12-14]。目前，國內外已有多項研究[15-16]指出，單獨使用二氧化碳點陣激光治療可以對甲真菌病進行治療。二氧化碳點陣激光對遠端側位甲下型等輕度或中度甲真菌病進行治療，尤其是侵入甲板較淺且甲板生長速度較快時進行治療能夠得到較為顯著的療效。目前研究[17-18]認為，二氧化碳點陣激光具有直接殺傷與抑制真菌的效果。另外，諸多文獻指出，二氧化碳點陣激光治療有較高的安全性，可以有效地控制甲板破壞的范圍，提高藥物在甲床的吸收及外用藥物的治療效果。

特比萘芬屬于烯丙胺類藥物，屬于廣譜抗真菌藥物，能夠有效殺滅皮膚真菌，抑制白色念珠菌的活性，抑制鯊烯環氧化酶在真菌細胞麥角甾醇合成過程中的活性，促進鯊烯在細胞中蓄積，高濃度的鯊烯有殺滅細菌的作用，而人體細胞對本品的敏感性較低。研究[19-20]指出，特比萘芬對念珠菌、皮膚癬菌以及馬拉色菌等真菌均有良好的體內與體外的抗真菌活性。本研究結果顯示，二氧化碳點陣激光結合特比萘芬乳膏封包治療，患者的治療總有效率顯著高于單純外用特比萘芬治療患者的治療總有效率。由此可知，特比萘芬能夠通過點陣微光在甲板上形成的微孔滲透到甲板甚至甲床而達到藥物治療的效果，與單純外用特比萘芬治療相比二氧化碳點陣激光結合特比萘芬乳膏封包治療方法更能夠有效的治療甲真菌病。

但是應當注意的是，本研究中患者病甲的真菌培養陽性率較低，得到的菌種類型與數據有限，這有可能會導致2組間相同菌種病甲的療效差異無統計學意義。除此以外，在治療的過程中，所有患者均無顯著不良反應，在激光治療時出現燒灼痛等不適感均可耐受對治療無顯著影響。

綜上所述，二氧化碳點陣激光結合特比萘芬乳膏封包治療在治療甲真菌病時，能夠有效提高治療效果與治療滿意度。