生酮飲食干預多囊卵巢綜合征單中心臨床研究的初期報告

白櫟然, 李 健, 牛犁天, 王艾麗, 吳鳳云, 白文佩, 江 波

(1. 大連醫科大學 公共衛生學院, 遼寧 大連, 116041;2. 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院, 北京, 100038;3. 航空總醫院，北京，100012; 4. 蘇州大學 公共衛生學院, 江蘇 蘇州, 215021)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女發病率最高的疾病之一，也是導致育齡婦女不孕的重要原因。根據美國國立衛生研究院(NIH)[1]報道, PCOS在育齡婦女中患病率為6%～10%?！抖嗄衣殉簿C合征中國診療指南(2018)》認為[2]: PCOS病因尚不明確，尚無有效的治愈方案，多以對癥治療為主，并且需要長期的健康管理。生活方式干預是PCOS患者首選的基礎治療，但傳統的生活干預方式實施周期較長，患者難以堅持，依從性較差。目前，臨床實踐中多使用如優思明等藥物進行干預，對于有懷孕要求的患者，則使用克羅米芬等藥物誘導排卵，進行輔助生殖。

生酮飲食是一種古老的飲食方式，早在希波格拉底時代就有記載。目前對生酮飲食較為系統的探索也有近百年的歷史，已成為兒童難治性癲癇的標準治療策略。高脂肪、低碳水化合物和適量蛋白質是生酮飲食的核心，當攝入葡萄糖<100 g/d或<2 g/(kg·d)時，肝臟將脂肪酸β氧化產生的乙酰輔酶A兩兩縮合為乙酰乙酸而合成酮體，成為肝外組織能量代謝的主要底物[3], 促進體脂肪的消耗，達到減脂的目的[4]; 同時，其還具有副作用小、瘦體質量保留率高等優勢[5]。有研究[6]證明生酮飲食能夠改善PCOS患者的體質量、胰島素抵抗和高雄激素血癥，但是上述研究存在研究設計不規范、納入病例數未進行樣本量估計、納入患者數不足等諸多問題，研究證據級別較弱。

生酮飲食干預PCOS的單中心臨床研究是本課題組發起的探討以生酮飲食為主要干預方式進行的PCOS疾病干預的的臨床研究工作。本研究設計規范，且已通過首都醫科大學北京世紀壇醫院科研立項和倫理委員會審查，有嚴格的數據質量管理團隊和隨訪團隊，旨在探索生酮飲食的有效性、安全性等。本研究計劃入組72例PCOS患者，隨機分配至生酮飲食組(實驗組)與常規治療組(對照組)。目前招募到患者50例，干預1個月后的實驗組患者數據已顯示了較為理想的結果，現將初期研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準: ① 年齡18～40歲。② 根據2018年版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[7], PCOS診斷標準為月經稀發、閉經或不規則陰道出血，且符合以下2項中的1項，即超聲影像顯示為卵巢多囊樣表現，以及高雄激素臨床表現或高雄激素血癥。排除其他引起高雄激素與排卵異常的疾病。③ 體質量指數(BMI)≥24 kg/m2和(或)體脂率≥28%; ④ 愿意加入本研究并簽署知情同意書。

排除標準: (1) 具有生酮飲食的絕對和相對禁忌證。影響脂肪代謝的疾病: ① 肉毒堿缺乏癥; ② 肉毒堿棕擱酞基轉移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥; ③ 肉毒堿轉移酶II缺乏癥; ④ β-氧化酶缺乏癥; ⑤ 中鏈酞基脫氫酶缺乏癥; ⑥ 長鏈酞基脫氫酶缺乏癥; ⑦ 短鏈酞基脫氫酶缺乏癥; ⑧ 長鏈3-經基脂酞輔酶缺乏癥; ⑨ 中鏈3-經基脂酞輔酶缺乏癥; ⑩ 丙酮酸梭化酶缺乏癥、葉琳病等。其他引起高雄激素血癥或高雄激素癥狀的疾病: ① 庫欣綜合征; ② 非經典型先天性腎上腺皮質增生(NCCAH); ③ 卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤; ④ 藥物性高雄激素血癥; ⑤ 特發性多毛陽性家族史。其他引起排卵障礙的疾病: ① 功能性下丘腦性閉經; ② 甲狀腺疾病: 高催乳素血癥; ③ 早發性卵巢功能不全(POI)。合并癥禁忌: 泌尿系統結石、腎衰病史或嚴重腎功能不全、家族性血脂異常、嚴重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎病史、嚴重糖尿病、活動性膽囊疾病、脂肪消化障礙、嚴重心腦血管疾病等。服藥禁忌: 抗癲痛藥如哩尼沙胺、妥泰和乙酞哩胺等可引起酸中毒的藥物。特殊狀況禁忌: 懷孕、哺乳、正在感染者、進食困難者，不能配合的患者。(2) 3個月內有妊娠計劃。(3) 不能承諾堅持和嚴格執行營養師設定菜譜者。

1.2 方法

遵守倫理委員會審批后的研究方案規定，于2018年12月29日起，在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院招募符合納入與排除標準的PCOS患者72例，利用SPSS 19.0計算隨機數進行隨機分組，分別納入對照組與實驗組，每組36例?；颊咦匀虢M起接受3個月的干預，對照組給予常規治療和生活方式建議，實驗組進行生酮飲食干預?；颊呷虢M時進行基線評估，干預滿1個月后，對患者進行安全性、效果性評價指標的復查。由于膳食干預的特殊性，通常對患者不設盲。

對照組以現行常規治療方法作為標準對照，根據2018年版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[7]給予常規藥物治療和生活方式建議。

實驗組不給予藥物治療，而是根據《生酮飲食干預多囊卵巢綜合征中國專家共識(2018年版)》[2]的推薦流程給予飲食干預，具體方法為: ① 進行生酮飲食前基線評估，排除禁忌證。② 患者在經過專門培訓的醫師和營養師的指導下，每日3餐由營養師按照生酮飲食標準配制食譜，日常監測生酮質量，評價營養狀況，定期檢測瘦體質量、體脂率等營養學指標。③ 由婦科醫生掌握并監控患者婦科內分泌狀況及子宮內膜的變化。營養師監控患者的營養狀況，對患者血糖、血酮體、尿酮等進行日常監控。④ 采用“柔性生酮”方式啟動生酮飲食, 1～2周逐步增加脂肪供能比。生酮飲食可以利用的碳水化合物攝入量應小于50 g/d。⑤ 能量供應參照實際測得的基礎代謝(間接測熱法、生物電阻抗法)或公式法計算。生酮減脂飲食三大營養素供能比為脂肪70%～75%, 碳水化合物5%～10%, 蛋白質18%～27%。⑥ 遵循以上原則，營養師定期根據患者的飲食喜好調整食譜，完成每日咨詢答疑，以充分保證患者的依從性，確保飲食方案的有效執行。

1.3 資料收集

① 人口學資料: 包括年齡、身高、民族、職業等; ② 營養學檢查: 基礎代謝率、體脂率、體質量、內臟脂肪面積等; ③ 實驗室檢查: 包括性激素6項、血常規、肝膽B超、生化全項等; ④ 婦科檢查: 包括月經周期、經期、月經色澤、月經量、是否伴有痛經。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，使用兩獨立樣本t檢驗對組間一般資料進行比較，使用配對t檢驗對實驗組患者干預前后各項數值進行比較,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 實驗組與對照組一般資料

從2018年12月29日第1例患者入組起，患者陸續接受干預。截至2019年3月30日，按照納入與排除標準已招募受試者共50例，年齡(29.30±5.10)歲，身高(164.20±6.60) cm, 體質量(74.80±14.40) kg。實驗組25例，對照組25例。目前所募集到患者的基本資料見表1。實驗組與對照組患者的年齡、身高、初始體質量無顯著差異，符合隨機對照試驗的樣本均衡性。

表1 實驗組與對照組一般資料比較

通過體成份分析儀測得患者身高、體質量。

2.2 實驗組干預前后的體成分指標變化

本研究重點匯報實驗組相關數據，截至2019年3月30日，實驗組共入組25例，平均干預時間(42.00±26.30) d, 失訪1例，脫落率4.00%, 已有10例接受干預滿1個月, 7例接受干預滿2個月。接受干預滿1個月后，實驗組患者的體質量、體脂率下降較為明顯。干預后測量值與干預前相比，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 實驗組干預1個月前后體成分分析指標比較

通過體成份分析儀所測患者體脂率、體質量。

與干預前比較, **P<0.01。

2.3 實驗組干預前后的激素水平變化

接受干預1個月后，實驗組患者的睪酮水平在短期內顯著改善(P<0.05)?，F有的1個月復查指標結果尚未觀察到生酮飲食對其他激素指標的顯著影響。見表3。至2019年3月30日，根據24例實驗組患者月經情況調查顯示，實驗組出現自發月經18例，自發月經率75.00%(18/24); 非經期出血1例，月經量在20～30 mL者占30.00%, 月經量在30～50 mL者占50.00%, 月經量在50～80 mL者占20.0%。痛經情況調查結果顯示, 12例無痛經感受，5例腹部有疼痛感受，較為輕微，不影響活動，1例痛經程度中等，對身體行動力和情緒造成較為明顯的影響。實驗組患者月經持續時間為(6.50±0.70) d。

表3 實驗組干預1個月前后激素水平變化比較

通過靜脈血樣本測得各激素水平。與干預前比較, *P<0.05。

3 討 論

PCOS的病因尚不明確，在育齡女性中患病率高，尚無有效的治愈方案，以對癥治療為主，對患者進行長期的健康管理。近年來，專業人士指導下合理的生酮飲食成為新興的輔助手段，用于肥胖相關代謝性疾病患者的生活方式干預，效果令人矚目。生酮飲食能否幫助合并超重/肥胖的PCOS患者改善疾病相關癥狀，減輕用藥負擔，是值得探索的問題。

本研究以純膳食干預的方式將生酮飲食引入PCOS治療的過程，探討生酮飲食在PCOS治療中的安全性和有效性。實驗組以生酮飲食為唯一干預手段，對照組遵循現行指南進行治療。干預1個月后的部分結果構成初期報告內容，結果顯示，生酮飲食可在短期內減輕患者體質量，降低體脂率，改善PCOS患者的月經周期，降低雄激素水平，由于完成1個月激素復查的實驗組患者僅10例，樣本量未達到設計人數要求，且干預時間較短，當前結果暫未顯現出其他激素水平的變化情況。而現有24例月經情況記錄可以證明生酮飲食在調整月經周期方面，發揮出較為顯著的療效，后續研究結果值得期待。

為保證飲食方案的順利執行，本研究利用自行開發的食譜設計系統進行輔助配餐，在符合生酮原則的前提下兼顧患者喜好，對每例患者進行職業營養師一對一的個性化飲食方案，在較為細致的飲食指導和隨訪工作下，保證受試者良好的依從性，保障了本研究工作的順利進行，使脫落率控制在5%以內，遠低于本研究的最初設計，提示本研究依從性高，隨訪質量優良。

目前，我們在試驗中尚未出現生酮飲食引起的低血糖、酸中毒等嚴重不良反應，部分患者出現血尿酸增高、便秘等表現，在合理膳食調整后均得到改善，后續將會收集到更加完整的數據，可就不良反應發生情況及對策進行相關報道。查理基金會公布的2018年《生酮飲食專家共識指南》[8]指出: 目前臨床上廣泛應用的治療性生酮飲食有嚴格的適用范圍與禁忌證，它所引起的一些副作用，需要配合醫學診療手段輔以密切的觀察與指導。在臨床應用與建議中，應當謹慎地把嚴格生酮飲食和相對廣義的低碳水飲食模式從定義上區分開來，將可以用于疾病輔助治療的生理性酮癥與需要嚴格防范的病理性酮癥區分開來，認識到不同酮癥狀態對人體所產生的影響是不同的。生酮飲食在肥胖相關代謝性疾病中的應用價值，應得到科學、客觀的探索與評價，取其精華，去其糟粕，通過各個學科的密切配合，獲得更為充分的證據，來共同完善生酮飲食的安全性評估和標準建立，也是亟待探索的一個研究方向。

本文為研究初期的結果報告，入組募集工作正在持續進行，已入組患者接受干預時間尚未全部到達研究設計終點，在未來的幾個月中，本研究數據將持續更新。