帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人痛覺異常的臨床調(diào)查*

趙倩男 劉 輝 王 永 錢曉焱 方七五 李 彤 安建雄 △

（1濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系，濰坊 261000；2中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院暨中國科學(xué)院北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院麻醉、疼痛與重癥醫(yī)學(xué)中心，北京 100012；3蘭州市婦幼保健院疼痛科，蘭州 730030）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)是一種位于帶狀皰疹(herpes zoster,HZ)皮疹分布區(qū)及附近區(qū)域的慢性神經(jīng)病理性疼痛[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國大陸9%～40%[2,3]的帶狀皰疹病人患有PHN，其中30 %～50% PHN病人疼痛持續(xù)時(shí)間超過一年，部分甚至可達(dá)10年以上[4]。PHN是公認(rèn)的難治疾病，即使經(jīng)過各種干預(yù)，仍有一半病人疼痛無法改善[1]，不僅嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，同時(shí)也會(huì)加重家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5～7]。由于環(huán)境污染和人口老化等因素，近年來我國PHN的發(fā)病率有逐漸升高的趨勢，如何改善PHN病人預(yù)后已經(jīng)成為目前疼痛醫(yī)學(xué)的重要課題之一。

病理生理學(xué)研究表明，PHN可描述成多種不同的神經(jīng)功能障礙模式，其中包括外周和中樞疼痛調(diào)節(jié)過程。PHN可分為多種臨床表型，其中任一或所有表型可能同時(shí)存在。痛覺異常（包括痛覺超敏和痛覺過敏）是導(dǎo)致病人焦慮、抑郁以及生活質(zhì)量下降的最主要的因素[8]。痛覺超敏和痛覺過敏是解讀神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵點(diǎn)，有助于探究PHN潛在病理生理機(jī)制的相關(guān)線索，并且成為疼痛研究中的新型終點(diǎn)事件。掌握其臨床規(guī)律及影響因素是提高該病療效、改善病人生活質(zhì)量、減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的重要前提之一。遺憾的是，盡管近年P(guān)HN發(fā)病率有顯著升高的趨勢，但鮮有有關(guān)PHN病人痛覺異常臨床資料描述性分析的研究報(bào)道。本研究組就PHN病人臨床資料和疼痛特征進(jìn)行描述，較為深入研究回顧性分析了對痛覺過敏和痛覺超敏可能的影響因素，以期為今后臨床診療工作提供更多的建議，從而提高PHN病人生活質(zhì)量。

方 法

1.一般資料

數(shù)據(jù)來源于2013年1月至2018年7月期間在中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)中心住院并診斷為PHN病人，共425名。

納入標(biāo)準(zhǔn)：帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛持續(xù)一個(gè)月及以上，伴有瘙癢、麻木、痛覺過敏或痛覺超敏，確診為PHN[9]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①帶狀皰疹急性期：帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛持續(xù)時(shí)間少于一個(gè)月；②PHN診斷不明確：指隱匿性帶狀皰疹，在急性期未現(xiàn)帶狀皰疹，疼痛慢性化又不完全符合PHN 標(biāo)準(zhǔn)。

2.資料收集與處理

收集PHN病人性別、年齡、病程、患區(qū)部位、就診史、既往史及入院時(shí)疼痛程度、疼痛性質(zhì)和疼痛特征等信息。其中疼痛程度用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)評(píng)估；疼痛性質(zhì)包括電擊痛、燒灼痛、刺痛、刀割痛、混合性疼痛等；感覺異常包括緊束感，麻木，瘙癢，蟻行感等。病人體征由同一名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對患區(qū)和對側(cè)對應(yīng)皮膚進(jìn)行感覺檢測判斷痛覺超敏，痛覺過敏。為了避免主觀或暗示作用，病人閉目接受測試。對于觸覺異常性疼痛病人，通過醫(yī)用棉簽刺激判斷動(dòng)態(tài)機(jī)械性痛覺超敏，輕柔指壓皮膚判斷靜態(tài)機(jī)械性痛覺超敏。無痛覺超敏部位，用大頭針針尖以均勻的力量輕刺病人患區(qū)及對稱部位皮膚，讓病人立即陳述具體感受，檢查后記錄感覺障礙類型（正常、過敏、減退、消失）。以65歲為界將PHN病人分為E組（年齡≥65歲，266例）和M組（年齡＜ 65歲，159例），對比兩年齡組病人一般信息。再根據(jù)病人帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛持續(xù)時(shí)間分為三個(gè)亞組：1≤6月：E1、M1；6≤24月：E2、M2；≥24月：E3、M3。比較各亞組疼痛程度、痛覺過敏和痛覺超敏發(fā)生率、治療史和既往史。通過Logistics回歸分別分析痛覺過敏和痛覺超敏可能的影響因素。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，比較用X2檢驗(yàn)。所有相關(guān)分析均采用Spearman秩相關(guān)法，將單因素分析有意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸，使用向前條件法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.PHN一般資料

研究樣本來自北京單一醫(yī)學(xué)中心，但是這些PHN病人大部分來自全國各地，其中華北37.88%，東北15.76%，華東16.24%，中南16.71%，西北地區(qū)12.94%，0.47%來自香港和海外（見圖1）。本文共收集病人425例，男性234例，女性191例，平均年齡分別為68.13±11.13，67.49 ±10.61 (t= 0.598,P=0.550)。E組病人266例，入院時(shí)年齡為74.59±6.01歲（65～89歲），其中男性占56.4%，女性占43.6%；M組病人159例，入院時(shí)年齡為56.56±7.29歲（30～64歲），其中男性占52.8%，女性占47.2%。PHN病人中胸段神經(jīng)支配區(qū)發(fā)病率最高，其次為顱神經(jīng)支配區(qū)。M組顱神經(jīng)及腰骶神經(jīng)支配區(qū)PHN發(fā)病率略高于E組（見表1）。

兩組病人伴發(fā)疾病：M組免疫系統(tǒng)疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕、腎病綜合征等）患病率明顯高于E組（X2=10.547,P=0.001），E組病人合并呼吸系統(tǒng)疾病（COPD、慢性支氣管炎等）、冠心病、高血壓者所占比例明顯高于M組（見表1）。

在患病時(shí)間超過2年的PHN病人中，HZ急性期采取抗病毒治療的E3組病人有78.46%，M3組為57.14% (X2=5.022,P=0.037)（見圖2A）。余既往治療措施兩組病人無顯著性差異（見表2、圖2）。

2.疼痛的程度、性質(zhì)及特征

圖1 426例PHN病人所在地區(qū)分布情況Fig.1 Regional distribution of 426 cases of patients suffered with PHN.

表1 一般資料描述Table1 Clinical data

表2 不同病程階段PHN病人就診史Table2 Previous treatment history in patients in different disease stages

圖2 不同病程階段PHN病人就診史(A)各病程階段PHN病人急性期抗病毒藥物治療的病人所占比例；(B)各病程階段PHN病人急性期抗驚厥藥物治療的病人所占比例；(C)各病程階段PHN病人既往神經(jīng)毀損治療的病人所占比例縱坐標(biāo)表示不同病程階段病人既往接受某一治療者所占該亞組比例；橫坐標(biāo)表示病程階段*P＜0.05，用于表示兩年齡段組間統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；#P＜0.05，##P＜0.01，用于表示三亞組間統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fig.2 Visiting history of PHN patients indifferent stages of disease(A)Proportion of patients treated with antivirals at HZ phase in its subgroup; (B)Proportion of patients treated with antiepileptics at HZ phase in its subgroup; (C)Proportion of patients treated with neuro-ablative in its subgroup.Y axis showed the proportion of patients had received one therapies in its subgroup; X-axis indicates three subgroups*P＜0.05,indicated of a significant difference between the two subgroups at the same stage of disease; #P＜0.05,##P＜0.01,indicated of a significant difference between the three subgroups in the same age group.

所有病人VAS均大于3分，疼痛強(qiáng)度為中度至重度，以重度疼痛及以上居多，總體評(píng)分為6.93±1.27。M組為6.65±1.56，E組為7.13±1.47。E組疼痛程度顯著高于M組（t=3.121,P=0.002，見圖3A）。不同病程亞組兩組病人疼痛VAS：①病程在1～6月，E1組疼痛VAS 為7.04±1.48，M1組為6.65±1.62 (t=1.757,P=0.080)；②病程在6月～2年，E2組、M2組疼痛VAS 分別為7.07±1.46，6.49±1.44 (t=2.199,P=0.030)；③病程在2年以上，E3組和M3組疼痛VAS 分別為7.36±1.47，6.91±1.63（t=1.386,P=0.169，見圖3B）。

PHN疼痛性質(zhì)多樣，E組病人電擊、刺痛、刀割痛、灼痛、混合性疼痛的發(fā)生率分別為12.78%，7.14%，17.67%，11.65%，50.75%；M組病人發(fā)生率分別為11.95%，7.55%，20.13%，10.69%，49.69%，兩年齡組病人疼痛性質(zhì)無顯著性差異。34.59% E組病人有感覺異常，其中緊束樣感覺，麻木、瘙癢和蟻行感等癥狀的發(fā)生率分別占59.78%，28.26%，19.57%和7.61%；M組中71名病人有感覺異常，占44.65%，以上癥狀的發(fā)生率分別占83.10%，32.39%，21.13%和7.04%。兩年齡組病人感覺異常有顯著性差異(X2=4.266,P=0.040)，但緊束感、麻木、瘙癢、蟻行感癥狀無明顯差別（見表1）。

3.痛覺異常

E組和M組痛覺過敏發(fā)生率分別為51.13%和45.28%，痛覺超敏分別為51.88%與45.91%。E組這兩項(xiàng)痛覺異常發(fā)生率均高于M組，但沒有顯著性差異(P＞ 0.05)。不同病程亞組兩年齡組病人中樞敏化分布特點(diǎn)：①痛覺過敏：病程在2年內(nèi)，E1、E2組痛覺過敏所占比例與M1、M2組相近，E1組痛覺過敏發(fā)生率為45.67%，M1組44.44%；E2、M2兩組痛覺過敏發(fā)生率分別為55.77%、54.05%；病程大于2年，E3組痛覺過敏發(fā)生率(58.46%)顯著高于M3組(31.43%)（X2=6.653,P=0.010，見圖4A）。②痛覺超敏：病程2年以內(nèi)，兩年齡組痛覺超敏發(fā)生率相近，E1組痛覺超敏發(fā)生率為48.82%，M1組45.83%；E2、M2兩組痛覺超敏發(fā)生率分別為50.00%，51.35%；病程超過2年，E3組痛覺超敏(58.46%)高于M3組(40.00%)，但無顯著性差異（X2=3.107,P=0.060，見圖4B）。

4.痛覺異常影響因素分析

通過二元Logistics回歸分析結(jié)果，抗驚厥藥可顯著較少痛覺過敏（P=0.005,OR=0.552,95% CI 0.365-0.835）和痛覺超敏的發(fā)生率（P=0.005,OR=0.552,95% CI 0.365-0.835）；隨著PHN病人年齡的增長痛覺過敏發(fā)生率增高(P=0.005OR=0.552 95%CI 0.365-0.835)；神經(jīng)毀損可顯著增加痛覺過敏(P=0.007,OR=5.965,95% CI 1.643-21.654)及痛覺超敏發(fā)生率（P=0.005,OR=5.343,95% CI 1.648-17.321，見表3、4）。

圖3 (A)不同年齡病人疼痛VAS評(píng)分(±SD)；(B)各病程亞組內(nèi)老年和中青年病人疼痛VAS評(píng)分*P＜0.05，兩年齡段組間統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig.3 (A)VAS score in patients of different ages(±SD); (B)VAS score in the elderly and middle-aged patients in each course subgroup*P＜0.05,indicated of a significant difference between the two groups.

圖4 (A)不同年齡病人痛覺過敏陽性體征者所占比例。(B)不同年齡病人痛覺超敏陽性體征者所占比例縱坐標(biāo)表示兩年齡組病人在某一病程內(nèi)病人陽性體征所占比例；橫坐標(biāo)表示病程階段*P＜0.05，兩年齡段組間統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig.4 (A) Proportion of patients with hyperalgesia in its subgroup; (B) Proportion of patients with allodynia in its subgroup Y axis showed the proportion of patients with positive signs mentioned above in its subgroup; X-axis indicates the stage of disease.*P＜0.05,indicated of a significant difference between the two subgroups.

表3 PHN病人痛覺過敏參數(shù)估計(jì)Table 3 Logistic stepwise regression analysis results of patients suffered with hyperpathia

表4 PHN病人痛覺超敏參數(shù)估計(jì)Table 4 Logistic stepwise regression analysis results of patients suffered with allodynia

討 論

PHN是國際公認(rèn)疑難疼痛性疾病，流行病學(xué)研究對制定解決方案具有重要戰(zhàn)略意義。本研究結(jié)果與前人基本一致：①PHN可以發(fā)生于任何年齡的人群，但主要集中在中老年人[10]；②病變區(qū)域以胸段神經(jīng)支配區(qū)最高，其次是顱神經(jīng)支配區(qū)[11,12]；③與以往來自中國大陸（武漢和廣州地區(qū)）、中國臺(tái)灣、德國的報(bào)道一樣[5,8,11,13]，就診PHN病人性別比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

同時(shí)本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，病程長達(dá)2年以上的中青年中僅有57.14%接受過抗病毒治療，明顯少于同病程內(nèi)老年病人和病程2年以內(nèi)的中青年病人。雖然國外學(xué)者認(rèn)為早期抗病毒治療（發(fā)疹3天內(nèi)）能減輕急性疼痛并減少PHN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，卻對縮短PHN病程無臨床依據(jù)。但是在本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果中顯示，HZ急性期是否應(yīng)用抗病毒治療可能會(huì)影響中青年P(guān)HN病人疼痛持續(xù)時(shí)間。

以往尚無有關(guān)中國PHN病人疼痛程度與年齡關(guān)系的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)E組疼痛程度顯著高于M組，而來自西班牙一篇類似的研究卻得出相反的結(jié)論[12]，分析其原因：首先病人地域和種族不同；其次本研究的研究對象均為住院病人，基本是來自全國各地，輾轉(zhuǎn)多處求醫(yī)無效的疑難病例，而西班牙這項(xiàng)研究的對象皆為門診病人，其國情決定了病人都來自局部地區(qū)，病情相對較輕。第三個(gè)原因是西班牙人的研究年齡分組以70歲為界限，而本研究中則選擇65歲為老年人的國際標(biāo)準(zhǔn)為界。上述三個(gè)因素都可能對各自的研究結(jié)論產(chǎn)生影響，但確切原因有待于進(jìn)一步的深入研究。

本研究通過Logistics回歸發(fā)現(xiàn)，痛覺過敏發(fā)生率伴隨年齡的增長而顯著增高，但令人難以理解的是年齡對痛覺超敏發(fā)生率無影響。以往研究結(jié)果表明，與年輕人相比，老年人神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列年齡相關(guān)性生理改變，如外周有髓和無髓神經(jīng)纖維發(fā)生華氏變性；脊髓神經(jīng)元興奮性衰減速度減慢以及下行傳導(dǎo)系統(tǒng)抑制作用減弱等[14～16]。這些因素可能是高齡病人痛覺過敏易感性增高的病理生理基礎(chǔ)。

抗驚厥藥是治療神經(jīng)病理性疼痛一線用藥。臨床研究顯示，抗驚厥藥聯(lián)合抗病毒藥用于急性HZ時(shí)可預(yù)防PHN發(fā)生[17,18]；而PHN形成后使用抗驚厥藥后，痛覺過敏及痛覺超敏也可得以緩解[19]。本文通過Logistics回歸法分析痛覺異常影響因素后發(fā)現(xiàn)，在HZ急性期口服抗驚厥藥可顯著減少痛覺過敏和痛覺超敏發(fā)生率，作為回顧性研究，病人服用抗驚厥藥物的種類、劑量及療程等信息難以精確搜集，部分病人甚至各種抗驚厥藥交替使用，因此無法評(píng)估不同抗驚厥藥及同一種藥物不同使用方法對神經(jīng)敏化的影響。就藥理學(xué)而言，目前常用抗驚厥藥的作用機(jī)制相同，其區(qū)別主要是年代較晚發(fā)明的藥物副作用較輕。本研究組以往多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)反復(fù)驗(yàn)證，包括脊神經(jīng)和顱神經(jīng)在內(nèi)的周圍神經(jīng)損傷均可導(dǎo)致自發(fā)痛及痛覺超敏等中樞敏化現(xiàn)象，超微結(jié)構(gòu)顯示整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及相應(yīng)神經(jīng)節(jié)均有炎性細(xì)胞浸潤及神經(jīng)纖維脫髓鞘等病理改變[20]，而抗驚厥藥可有效逆轉(zhuǎn)上述超微結(jié)構(gòu)損傷[21,22]。雖然目前缺乏PHN病人神經(jīng)系統(tǒng)超微結(jié)構(gòu)損壞證據(jù)，但本研究組的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)提示，抗驚厥藥預(yù)防PHN病人中樞敏化可能存在相似機(jī)制。

本研究一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)損毀是PHN病人痛覺過敏和痛覺超敏的主要危險(xiǎn)因素。神經(jīng)損毀是指通過外科手術(shù)，化學(xué)（乙醇和阿霉素）或物理（熱凝、冷凍等）等手段破壞神經(jīng)核團(tuán)、皮質(zhì)回或傳導(dǎo)束[23]，以期達(dá)到緩解疼痛的一組臨床手段。以往曾有作者報(bào)告用脊神經(jīng)射頻熱凝治療原發(fā)性頸源性疼痛，術(shù)后反而加重了原有疼痛現(xiàn)象[22,23]。以此推斷射頻熱凝術(shù)即使不能導(dǎo)致新的痛覺異常，至少不能緩解已有癥狀。近年來神經(jīng)損毀在我國成為治療PHN的常用方法，本研究中經(jīng)歷神經(jīng)損毀的57例PHN病人中，射頻熱凝占87.72%，少數(shù)接受化學(xué)毀損方式包括：肉毒素、阿霉素以及無水乙醇等方法。其中接受肉毒素治療者2例，4例接受阿霉素注射治療，1例接受無水乙醇治療，這部分接受化學(xué)性神經(jīng)損毀的病人，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生查體發(fā)現(xiàn)，7例病人均存在痛覺過敏，5例病人同時(shí)存在痛覺過敏和痛覺超敏。雖然化學(xué)性神經(jīng)損毀治療后病人仍存在中重度疼痛的機(jī)制不清，但越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)損毀后痛覺異常源于損傷神經(jīng)的再生激活，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)阻斷坐骨神經(jīng)痛模型的神經(jīng)再生可有效減少疼痛行為[24]。本研究組多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，周圍神經(jīng)損傷可以引起動(dòng)物中樞超微結(jié)構(gòu)和功能損傷[21]，電針治療不僅可以緩解機(jī)械性痛覺過敏和痛覺超敏，且可逆轉(zhuǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)節(jié)的超微結(jié)構(gòu)損傷，其療效顯著優(yōu)于抗驚厥藥[20,21]。神經(jīng)損毀屬于機(jī)械唯物主義方式思考臨床問題，不僅使痛覺異常發(fā)生率顯著增加，也造成周圍神經(jīng)刺激或調(diào)控措施難以奏效。因此，我們建議臨床上應(yīng)盡量避免使用神經(jīng)損毀治療PHN，以便給以后神經(jīng)調(diào)控治療留有機(jī)會(huì)。

本研究存在如下局限性：①樣本量較少，可能會(huì)忽略某些危險(xiǎn)因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②作為回顧性研究，對既往治療使用藥物種類、劑量及用藥療程等信息的全面性和準(zhǔn)確性均有缺陷，而PHN病人痛覺過敏和痛覺超敏體征發(fā)生率可能與這些因素有關(guān)；③研究對象為住院病人，而住院病人的住院率受年齡、疾病嚴(yán)重程度、合并癥、以及居住地、家庭條件，甚至醫(yī)保政策等原因影響，故本文所收集的臨床資料可能存在偏倚。未來大樣本、多中心的研究將能更準(zhǔn)確客觀地反應(yīng)PHN的流行病學(xué)規(guī)律。

綜上所述，本研究主要研究內(nèi)容為PHN病人痛覺異常現(xiàn)象與危險(xiǎn)因素的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痛覺過敏發(fā)生率隨年齡增長而增加；抗驚厥藥可有效防止痛覺過敏和痛覺超敏發(fā)生，應(yīng)在HZ急性期盡早、規(guī)范使用。本研究明確提示，選擇性神經(jīng)損毀可顯著增加痛覺異常發(fā)生率，應(yīng)予避免使用。而PHN發(fā)病年齡集中在老年人，罹患部位主要位于胸腰段等流行病學(xué)特點(diǎn)與以往報(bào)道基本一致。