事件相關電位在疼痛領域中的研究進展和應用*

吳 豹 楊蘇勇 胡浩宇 陳昌成 王一祖 汪 娟 彭夢思 鄭依莉 王雪強

（上海體育學院運動康復學系，上海 200438）

自1979年國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain,IASP) 提出“疼痛是一種不愉快的感覺和情緒性體驗”定義，該定義一直沿用至今。疼痛是一種復雜的主觀感受，來源于外周神經末梢傳感器，當探測到機體受到外部傷害性刺激時，刺激信號經過復雜的脊髓背角神經通路到達不同的腦區，進而產生一系列不同的感覺、情緒和行為表現[1]。而從進化論觀點來看，它也是一種保護機制，對即將產生的疼痛產生保護性行為，減少機體承受過多傷害。疼痛是以神經系統為基礎，因而疼痛相關的評定具有相對復雜性。目前，國內外多以神經電生理方法和功能成像方法進行疼痛相關的腦機制研究[2,3]。神經電生理方法通過收集與疼痛相關的生理性電位變化來客觀評定疼痛，而事件相關電位 (event-related potentials,ERPs) 作為神經電生理方法之一可用于疼痛的相關研究。且ERPs不僅對人體無害，沒有侵犯，能有效測量疾病，也可作為非典型的處理發展手段，揭示行為觀察中不明顯的個體之間差異[4]。因此，對于疼痛相關評定、神經生理學研究以及臨床應用的探索方面，ERPs技術具有比較廣闊的應用前景。

一、事件相關電位 (ERPs)的原理和實驗設計

ERPs研究至今已經有50多年的歷史，主要借助一些特殊儀器發放視覺、聽覺和觸覺等刺激，當這些特定刺激作用于腦的某一位置或者感覺系統時，或是出現某種心理因素時，在相應的腦區會出現相應的認知加工的電位變化[5]。這里，刺激被視為一種事件，事件引起的電位就稱為事件相關電位。目前，ERPs是通過疊加技術從腦電圖 (electroencephalogram,EEG) 中獲得圖像數據，并通過圖像矯正等特殊處理手段得到相應電位成分，經典成分包括P1、N1、P2、N2和P3等成分。ERPs具有鎖時性，能瞬時記錄大腦皮質中同步活動的椎體神經元突觸后電位的總和[6]，且記錄的腦電中不同波形成分分布因頭皮位置不同，相關任務不同和相關電位潛伏時不同而存在差異，這些成分可作為腦內信息加工過程的反映；其潛伏時反映了認知加工的時間，振幅的大小反映了神經活動的程度[7]。

目前，ERPs研究的實驗設計多采用視覺靶刺激模式較多[8]，其次是聽覺靶刺激和體感刺激模式[9,10]。近年，同一實驗中采用多模式跨感覺通道進行刺激的實驗設計也成為目前研究的一個重要趨勢[11]。

二、疼痛的產生、傳導及調節方式

疼痛由傷害性刺激激活Aδ纖維、C纖維和少部分的Aβ纖維產生，因激活纖維的范圍不同而產生不同性質的疼痛，如灼熱痛、針刺痛和酸痛等。處理疼痛相關腦區的神經網絡即“疼痛矩陣”包括感覺辨別系統和認知情感系統[12]。感覺辨別系統包括初級、次級感覺皮層和外側丘腦，主要作用是對傷害性刺激的輸入進行處理；而認知情感系統包括前島葉、前扣帶回和杏仁核區域，這些區域與心理方面疼痛認知加工過程有關[12,13]。但是，新近研究表明，感覺辨別系統和認知情感系統這樣的二分法是一個簡單的分類，疼痛感覺辨別系統也會部分參與疼痛認知處理的過程，而通過“預測解碼”方法，將與疼痛相關各個不同腦區整合綜合考慮，更能得到一個更加合理的疼痛信息加工處理模型[1,12]。

而“疼痛矩陣”的激活既可以通過機體受到傷害性刺激“自下而上”方式激活，也可通過 “自上而下”相關疼痛語義啟動激活。“自上而下”的方式主要為“疼痛共情”現象引起自身“疼痛矩陣”激活[14]。而“疼痛共情”指的是觀察別人受到疼痛刺激時，觀察的個體會產生相同或相似的疼痛體驗的過程。目前，“疼痛共情”激活“疼痛矩陣”主要有兩種理論支持，一個是“疼痛恐懼”理論，另一個是“疼痛共情模型”理論[14,15]。因此，對于疼痛病人，持續減少疼痛相關信息的輸入而關注于非疼痛刺激的事物上，能從大腦根本上降低“疼痛矩陣”激活，從而減少甚至消除大腦內隱記憶的影響，減少并減輕疼痛的發生。

同時，Eippert等[16]研究發現下行抑制系統中“自上而下”的調節，改變了脊髓背角的功能反應，對于降低疼痛感知具有重要意義。影像學顯示下行抑制系統包含背外側前額葉皮質、前扣帶回和中腦島水管周圍灰質，這些區域之間的激活和功能性聯系與疼痛緩解程度成正相關，這主要是通過下行抑制系統中內源性的阿片物質、大麻類物質和多巴胺等物質分泌而抑制疼痛[12]。與此同時，大腦主觀期望和學習機制也通過改變機體疼痛相關神經結構參與和促進疼痛調節[17,18]。

三、ERPs在不同感覺通道刺激下疼痛的相關研究

目前，疼痛相關的ERPs在視覺、聽覺和觸覺等不同感覺通道下的研究主要有兩方面，一個是傷害性刺激誘發的疼痛ERPs，另一個是非疼痛但與疼痛語義相關或非相關刺激誘發的ERPs。此外，還有部分多模式跨感覺通道刺激誘發疼痛相關的ERPs的研究。

1.傷害性刺激誘發的疼痛ERPs

近十年，傷害性刺激誘發疼痛ERPs的研究，主要是在觸覺通道上使用體感刺激的方法輸入疼痛刺激誘發ERPs，分析疼痛的成分如何被認知因素所影響，研究和發現外源性相關電位的特點。目前，多采用熱刺激產生熱觸誘發電位 (contact heat evoke potentials,CHEPs)、激光刺激產生激光誘發電位 (laser evoke potentials,LEPs)和電刺激產生疼痛體感誘發電位 (stimulation evoke potential,SEPs)，評價因疼痛導致的認知和軀體功能障礙[19]。同時，現在研究表明相同任務下，這些刺激都會激活相同的“疼痛矩陣”，出現相同的相關電位成分，不同點主要是潛伏時和峰值出現變動[19]。

另外，還有其它軀體感覺刺激包括冰刺激，壓力刺激，注射高滲鹽水刺激，辣椒素刺激和機械刺激等。

2.非疼痛刺激誘發疼痛相關的ERPs

現今，非疼痛但與疼痛語義相關或非相關刺激誘發的ERPs，主要是通過視覺和聽覺通道進行相關信息的輸入進行疼痛的相關研究。

目前，在視覺通道靶刺激模式下，國內和國外多應用視覺相關語義輸入和疼痛“共情”現象研究相關疼痛ERPs，并表明對有疼痛癥狀的研究對象，受到視覺疼痛語義刺激，所記錄的腦電反應更加明顯，更容易激活“疼痛矩陣”，疼痛認知加工痕跡更加明顯[14,20,21]。同時，視覺刺激下的另外一個主流研究方向是應用ERPs技術研究與疼痛相關認知方面的問題，包括記憶、注意、觀察力和理解力等，這些研究結果顯示受到疼痛語義刺激或疼痛信息威脅下，認知功能普遍會受到影響[22]。

現今，聽覺通道靶刺激模式下疼痛相關的ERPs研究多以聲音作為刺激源，疼痛或非疼痛受試者作為研究對象，探究大腦內異常信息處理的過程[20]。且聽覺刺激誘發相關的ERPs，主要通過Oddball范式隨機呈現兩種出現概率有很大差別的刺激作用于同一感覺通道進行研究。

3.多模式跨感覺通道刺激誘發ERPs

近年來，跨感覺通道刺激模式研究疼痛相關的腦神經活動，為同一實驗中對不同感覺層面進行刺激誘發相關電位，以期獲得更加準確的神經加工信息模型[14,23]。多感覺通道刺激模式有多種，如在同一研究中，體感刺激聯合視覺刺激探究疼痛相關電位變化；視覺刺激聯合聽覺刺激，探究腦內疼痛相關認知的過程等。

多模式跨感覺通道刺激能夠更好的從感知的不同方面建立一個相對完善的疼痛ERPs模型，在研究多種認知腦神經功能活動方面具有優勢。

四、疼痛相關的ERPs成分

ERPs的很多成分都可用于疼痛的研究，包括常見的P1、N1、P2、N2、P3以及晚正波 (LPP) 等，這些成分為疼痛研究提供了相對客觀的指標，具有非常重要的意義。

五、ERPs在臨床疼痛中的應用

ERPs在臨床疼痛的監測和評定中能夠相對客觀的評價大腦高級認知活動，和臨床的結合越來越密切，已受到越來越廣泛的應用。

1.ERPs在急慢性疼痛領域中的應用

急性疼痛通常突然發生，長期可導致慢性疼痛。急性疼痛發生時，神經功能連接發生異常；而慢性疼痛發生時，中樞神經系統發生可塑性變化[27,28]。基于神經系統，ERPs技術可對急慢性疼痛病人的功能恢復提供有益的指導。在一項急性腰痛的ERPs研究中[29]，急性腰痛病人電刺激誘發的疼痛電位波幅中，幾乎所得到的正相電位和負相電位波幅普遍比健康人較大。這項研究表明，急性下腰痛病人的疼痛易化機制增強，而疼痛抑制機制無顯著變化。那么給予啟發，避免疼痛刺激或者疼痛動作會減少急性腰痛易化機制的發生，減輕疼痛癥狀。又如，Crombez等[30]發現患有慢性肌纖維痛的病人在疼痛環境刺激視覺通道之后，相關任務中P3和LPP波幅在疼痛病人中會顯著性增加，而以往研究表明P3和LPP的波幅在肌纖維痛病人中的增加會引起“疼痛編碼”機制的上調，使神經對疼痛更易敏感，間接說明環境影響并調節了慢性疼痛病人的疼痛狀況。因此，在治療和恢復過程中，減少疼痛環境的影響可能是一項有效的措施減輕疼痛。

表1 常見疼痛相關ERPs成分

因此，ERPs技術可用于評價急慢性疼痛癥狀，為疼痛治療和恢復提供新思路，尤其對疼痛疾病中神經功能的恢復具有指導意義。

2.ERPs在臨床外科疼痛領域中的應用

術后病人常伴隨持續性疼痛，給病人帶來較大的精神負擔。ERPs可應用到術后疼痛恢復領域中。Van den Broke等[31]用體感刺激誘發的ERPs的相關成分對腹股溝疝修補手術后持續性疼痛進行研究，探討高強度頻率電刺激后，N1波幅的增大和P2波幅的減小是否是一個潛在的軀體感覺改變的標志。雖然結果表明N1成分在術后波幅會增大，但是術后存在持續疼痛和非疼痛病人之間并沒有顯著性差異；而觀察到P2波幅的減少卻沒有在術后非疼痛的病人中出現，也沒有在先前的健康志愿者研究中觀察到，因此，P2才可能是這項手術后存在持續疼痛癥狀的皮質感覺處理的標志物。

另外，在前腦葉切除術(AC)治療慢性疼痛的進展中[32]，研究者用軀體感覺通道刺激誘發的ERPs來評估這項手術后疼痛的恢復程度，并用誘發的N20和P37峰值的潛伏時來評估這項手術是否會損害認知和感覺傳導系統，最終顯示術前和術后相同任務N20 和P37出現的潛伏時并沒有明顯改變，說明認知和感覺傳導時間沒有變化，間接反映這項手術并沒有損害機體認知和感覺傳導系統，也沒有帶來神經系統并發癥，表明這項手術在治療慢性疼痛時具有較小的風險，具有相對較高的臨床價值。

由此，ERPs能夠對手術的安全性和術后疼痛的恢復作出客觀評價，對臨床疼痛的處理具有一定的價值。

3.ERPs在外周神經損傷后疼痛領域中的應用

外周神經損傷常出現廣泛的痛覺異常，主要有敏化和超敏。通過軀體感覺刺激下，激光誘發電位(LEPs)中疼痛ERPs成分分析，可以定位受損的神經和纖維[25]。應用ERPs不同的模式對這些疾病的的探索，能使我們更好的發現病因及內部神經網絡的改變，更好的處理疼痛過敏或是疼痛障礙所帶來的問題，更好的指導病人的恢復。

4.ERPs在安慰劑鎮痛領域的應用

Schreuder等[10]的研究發現相對正常情況下，在安慰劑鎮痛組，視覺和體感多感覺通道刺激下，疼痛相關成分P2波幅減少；而與疼痛無關的任務中，ERPs成分是不受到安慰劑鎮痛效應的影響。這表明安慰劑鎮痛下疼痛相關神經區域激活程度減少，揭示了安慰劑鎮痛效應現象，即當疼痛發生時，接受安慰劑治療的病人會表現出更少的疼痛反應和負面情緒，因而ERPs在監測鎮痛療效方面具有較高的敏感性。

5.其它臨床應用

ERPs還應用于精神疾病[33]和創傷后[34]“疼痛共情”為主的神經心理學研究；應用ERPs軀體誘發電位開展嬰幼兒疼痛相關的測評，以及對于脊髓損傷、腦損傷疾病采用不同的感覺通道刺激進行疼痛或共情的研究，探究其神經通路的變化……因此，ERPs正發揮著越來越重要的臨床價值。

6.小結與展望

ERPs技術在中樞神經疼痛模型的構建上，有著重要的意義，可以相對精確反映中樞疼痛相關認知編輯的過程，因而在疼痛研究方面具有較大的應用范圍。但是目前，ERPs在疼痛與運動相關性之間的中樞神經可塑性機制方面研究還不足。包括應用ERPs技術探究疼痛對于運動學習和軀體感知整合功能影響[35]機制方面研究相對較少；對于目前存在爭議的運動伴疼痛過程中，局部疼痛或遠端疼痛對于運動學習和運動軀體感覺障礙是否存在顯著正面或負面影響[36]的這一神經機制的研究也較少；同時，對于疼痛狀態下的運動，學習技能保留的神經生理過程[37]的研究相對較少；而且，對于臨床慢性疼痛病人認知功能障礙和肌肉骨骼疼痛相關的具體認知功能改變和中樞定位方面研究也有待增加。因此，希望疼痛ERPs能夠更加深入研究這些問題。

同時，因為ERPs有它明顯的不足，由于較低的空間分辨率，不能及時精確定位大腦內電位變化的發生源，因此并不能徹底完全構建一個完整、統一連貫的疼痛本質的模型，所以也希望ERPs可以更好的通過與其他技術和理念的結合，進一步建立包括腦內疼痛信號的啟動，疼痛檢測和調節等過程在內的更加完善的疼痛模型[38]，為以后更好的了解和針對性處理疼痛和疼痛相關認知障礙作出貢獻。