卵圓孔未閉與偏頭痛的關(guān)系及其封堵術(shù)后的臨床療效觀察*

王云霞 邱恩超 王廣義 劉若卓 于生元

（1解放軍醫(yī)學(xué)院 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853 ；2解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100037； 3解放軍醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，北京 100853）

偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，臨床以急性、反復(fù)發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現(xiàn)，伴有自主神經(jīng)紊亂的特征，可不同程度影響日常生活以及工作、學(xué)習(xí)，造成重大的社會及個(gè)人負(fù)擔(dān)。嚴(yán)重偏頭痛已被世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)列為最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病[1～5]。探索出偏頭痛的治療方法，減輕病人的身心痛苦，意義重大。偏頭痛發(fā)病與環(huán)境及遺傳等多種因素相關(guān)，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚。目前越來越多的研究證實(shí)偏頭痛與PFO存在相關(guān)性[6～9]。

卵圓孔是房間隔中部的裂隙，位于原發(fā)隔與繼發(fā)隔的交界處。胚胎時(shí)期卵圓孔作為生理通道使血液由右心房進(jìn)入左心房，維持胚胎時(shí)期血液循環(huán)。出生后肺循環(huán)壓力減少，左心房壓力超過右心房壓力，使卵圓孔功能上閉合。但據(jù)西方國家尸檢報(bào)告提示，人群中大約14.6%～27.3%卵圓孔并未閉合[10,11]。經(jīng)皮PFO封堵術(shù)是一種微創(chuàng)介入手術(shù)，因其成功率高、并發(fā)癥低、遠(yuǎn)期預(yù)后良好被作為治療PFO的一線療法[12,13]。但PFO封堵術(shù)治療偏頭痛仍存在爭議。本文應(yīng)用前瞻性研究的方法評估偏頭痛與PFO的關(guān)系，比較手術(shù)組與對照組頭痛變化情況、手術(shù)組前后頭痛變化情況以評估PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的效果。

方 法

1.一般資料

研究采用前瞻性研究方法。該項(xiàng)目經(jīng)解放軍醫(yī)學(xué)院科研倫理委員會批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書。選取了2012年1月至2015年5月期間就診于解放軍醫(yī)學(xué)院門診或住院的PFO病人。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胸壁、食道超聲心動圖、右心聲學(xué)造影明確診斷為PFO；②年齡≥10歲；③可以完成問卷調(diào)查及隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胸壁或經(jīng)食道超聲心動圖、右心聲學(xué)造影明確診斷合并其他異常的心臟病病人如室間隔缺損、肺動靜脈瘺等；③年齡＜ 10歲；③不能配合完成問卷調(diào)查及后續(xù)隨訪病人。

2.方法

記錄所有入組病人的年齡、性別、身高、體重、家族史、種族、主訴等一般情況。①完成根據(jù)ICHD-3版診斷標(biāo)準(zhǔn)制定的頭痛調(diào)查問卷，包括：是否有頭痛、頭痛的頻率、頭痛的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度、疼痛特征和單側(cè)/雙側(cè)發(fā)生、觸發(fā)因素和緩解因素等幾個(gè)問題；②使用數(shù)字疼痛強(qiáng)度評估量表測量(numerical rating scale,NRS)偏頭痛病人的疼痛強(qiáng)度（用0～10代表不同程度的疼痛，0 =無頭痛10 =劇痛）。由高年資神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)ICHD-3版診斷標(biāo)準(zhǔn)確定病人偏頭痛的診斷[14]。③使用HIT-6量表[15,16]評定頭痛對病人生活的負(fù)面影響。通過HIT-6 調(diào)查問卷評估治療前后頭痛對病人生活質(zhì)量的影響，分?jǐn)?shù)越高提示殘疾影響力越大，得分范圍36～78分，60 分以上提示嚴(yán)重影響（頭痛阻礙家庭、工作、學(xué)業(yè)或社會活動），56～59 分為較大影響，50～55 分有一定影響，49 分以下無影響。對于在院病人面對面行問卷調(diào)查記錄頭痛數(shù)據(jù)，出院病人電話隨訪頭痛數(shù)據(jù)。

經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)由心內(nèi)科高年資主任醫(yī)師操作完成，術(shù)中監(jiān)測病人生命體征以保證手術(shù)順利進(jìn)行。手術(shù)組及對照組病人均口服阿司匹林 100 mg/d，6 個(gè)月。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件分析。計(jì)算分類變量的頻率和百分比，連續(xù)變量的均值，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.PFO病人入組情況記錄

2012年1月至2015年5月期間就診于解放軍總醫(yī)院的PFO病人共有288例，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共有55例PFO病人，5例病人未能完成問卷調(diào)查或隨訪，最終有50例PFO病人入組。50例PFO中合并偏頭痛病人23例，無偏頭痛病人27例。23例合并偏頭痛的PFO病人，根據(jù)是否行PFO封堵術(shù)分為手術(shù)組17例，對照組6例，其中手術(shù)組根據(jù)病人是否存在先兆分為兩個(gè)亞組，先兆組8例，無先兆組9例。圖1為研究記錄圖。

2.入組PFO病人一般情況

入組PFO病人50例，其中女性26例，男性24例，年齡10 ～ 63歲，平均年齡(37.82±13.36)歲。病人因不同的主訴就診，其中因頭痛或頭暈26例(26/50,52%)，腦梗死或TIA病人13例(13/50,26%)，胸痛或心悸病人4例(4/50,8%)，體檢發(fā)現(xiàn)無不適主訴病人5例(5/50,10%)，其他2例(2/50,4%)。腦梗死或TIA病人中頸內(nèi)動脈系統(tǒng)缺血5例(5/50,10%)，椎基底動脈系統(tǒng)缺血8例(8/50,16%)。偏頭痛病人23例(23/50,46%)，其中先兆偏頭痛11例(11/50,22%)，無先兆偏頭痛12例(12/50,24%)，偏頭痛家族史2例(2/50,10%)，PFO家族史2例(2/50,10%)。PFO (≥4.0mm) 2例(2/50,4%)，PFO (2.0～3.9mm) 32例(32/50,64%)， PFO(≤1.9 mm) 16例(16/50,32%)。表1為PFO病人人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

3.手術(shù)組與對照組一般情況及治療效果比較

手術(shù)組17例，對照組6例，兩組病人性別、年齡、BMI、治療前頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、NRS評分、HIT-6評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)組病人術(shù)后6個(gè)月較術(shù)前頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛NRS評分及HIT-6評分均顯著降低，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。對照組頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、NRS評分、HIT-6評分均降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6個(gè)月后手術(shù)組與對照組相比，頭痛頻率及頭痛持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手術(shù)組NRS評分較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。手術(shù)組HIT-6評分較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見表2、表3）。

手術(shù)組1例病人在術(shù)后3小時(shí)出現(xiàn)頭痛，頭痛的特征與手術(shù)前相似。且該病人術(shù)后1周內(nèi)頭痛頻率增加（術(shù)前1至3次/月，術(shù)后1周出現(xiàn)6次頭痛）。1周后病人頭痛的頻率和強(qiáng)度明顯下降。術(shù)后1個(gè)月至今偏頭痛未再發(fā)作。6例病人PFO封堵術(shù)后疼痛消失。

4.先兆組與無先兆組一般情況及治療效果比較

先兆組8例，無先兆組9例，兩組病人性別、年齡、BMI、術(shù)前頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、NRS評分、HIT-6評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。先兆組病人術(shù)后6個(gè)月較術(shù)前頭痛頻率、頭痛NRS評分、HIT-6評分均顯著降低，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，頭痛持續(xù)時(shí)間降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。無先兆組病人術(shù)后6個(gè)月較術(shù)前頭痛頻率、頭痛NRS評分、HIT-6評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，頭痛持續(xù)時(shí)間較前降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。先兆組與無先兆組相比術(shù)后頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、NRS評分、HIT-6評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表4、表5）。

表1 50例PFO病人人口資料統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)Table 1 the demographic characteristics of 50 PFO patients

表2 手術(shù)組與對照組一般情況及治療前頭痛情況的比較Table 2 Comparison of general data and headache condition before treatment between the operation group and the control group

表3 手術(shù)組與對照組治療前后頭痛變化情況的比較Table 3 Comparison of headache before and after treatment between the operation group and the control group

表4 先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組一般情況及治療前頭痛情況的比較Table 4 The general and headache condition before treatment between Migraine with aura (MA) group and migraine without aura (MoA)group

表5 先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組手術(shù)前后頭痛變化情況的比較Table 5 Comparison of headache before and after treatment between Migraine with aura group and migraine without aura group

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)PFO病人因頭痛或頭暈就診26例(26/50,52%)，因腦梗死或TIA就診13例(13/50,26%)，以往的研究指出：PFO可能引起偏頭痛、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、減壓病，這與以往研究一致[17]。本研究中偏頭痛的患病率較高為46%，高于偏頭痛的平均患病率(16%)，這與以往研究結(jié)果一致，且提示PFO與偏頭痛相關(guān)[18,19]。然而，先兆偏頭痛的患病率(22%)與無先兆偏頭痛患病率(24%)相似，這與之前所報(bào)道的PFO病人中先兆偏頭痛患病率高于無先兆偏頭痛患病率不同[20,21]，這一結(jié)果可能與我們所選的PFO病人樣本量較小相關(guān)。

偏頭痛的病因尚不明確，可能與遺傳、內(nèi)分泌和代謝、精神及飲食等多種因素相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。而PFO與偏頭痛之間存在怎樣的機(jī)制呢？在我們的研究中，PFO封堵術(shù)后，病人頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、NRS評分、HIT-6評分均顯著降低，且6例病人偏頭痛癥狀消失。偏頭痛的明顯改善考慮可能與PFO封堵術(shù)后終止了反常栓塞相關(guān)。微栓子或5-羥色胺代謝產(chǎn)物，正常情況下可以經(jīng)肺循環(huán)滅活，由于PFO存在導(dǎo)致了心房由右向左的分流，使得部分未經(jīng)滅活的代謝產(chǎn)物或微栓子直接進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。另外，PFO的存在可能導(dǎo)致動脈血氧飽和度下降，而缺氧可引起皮層擴(kuò)散性抑制，進(jìn)一步誘發(fā)偏頭痛發(fā)作[22]。在我們的研究中，1例偏頭痛病人PFO封堵術(shù)后1周內(nèi)偏頭痛發(fā)作頻率較前明顯增高（術(shù)前1至3次/月，術(shù)后1周出現(xiàn)6次頭痛），1月之后偏頭痛消失，半年內(nèi)未再出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，考慮這種短期內(nèi)偏頭痛發(fā)作頻率明顯增高的原因可能與PFO封堵術(shù)后，心臟封堵器可能導(dǎo)致的新的微血栓形成相關(guān)，微血栓誘發(fā)了偏頭痛的發(fā)作，這一病例從另一角度支持偏頭痛反常栓塞機(jī)制。

在本研究中手術(shù)組與對照組相比頭痛NRS評分及HIT-6評分明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。先兆組與無先兆組對比術(shù)前及術(shù)后頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、NRS評分、HIT-6評分差異均無顯著差異。頭痛NRS評分可反應(yīng)病人的頭痛程度，HIT-6評分可很好的反應(yīng)病人頭痛對日常工作、生活、學(xué)習(xí)等的影響。根據(jù)本研究的結(jié)果，我們考慮可以選擇PFO封堵術(shù)治療偏頭痛，且這種選擇與病人是否存在先兆無關(guān)。

本研究存在一些局限性：研究中沒有采用盲法，樣本量偏小。但我們的研究有以下優(yōu)勢：PFO的診斷通過經(jīng)食道超聲及右心聲學(xué)造影診斷，準(zhǔn)確率高；PFO手術(shù)由高年資主任醫(yī)師操作保證了手術(shù)效果；偏頭痛的診斷根據(jù)ICDH-3診斷標(biāo)準(zhǔn)及后續(xù)的隨訪均由同一神經(jīng)科專科醫(yī)師進(jìn)行，保證了診斷的準(zhǔn)確性。

PFO病人中偏頭痛患病率較高，PFO封堵術(shù)后病人頭痛NRS評分及HIT-6評分明顯下降，偏頭痛病人的頭痛情況及手術(shù)治療效果與病人是否存在先兆無關(guān)。考慮到研究存在的局限性，未來仍需開展大型、多中心、前瞻性、病例對照研究，以進(jìn)一步證實(shí)PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的意義。