渴絡欣膠囊輔助治療糖尿病腎病的薈萃分析＊

柏力萄，李 俊，趙 靜，李 菲，魏 璠，吳 瑞，肖 瑤，晏蔚田，王丹瑋，吳芳瑩，魏軍平

（中國中醫科學院廣安門醫院 北京100053）

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病最常見的慢性微血管并發癥之一，也是全球終末期腎病的主要原因[1]。2 型糖尿病患者中糖尿病腎病發病率高達30%-50%[2,3]。DN 增加了過早死亡的風險，并帶來了嚴重的經濟負擔[4]。因此，DN 的治療是國內外研究的熱點和難點。目前，DN的治療主要包括控制血糖，血壓，低蛋白飲食，腎臟替代療法。然而一旦發生臨床期DN，則腎功能呈持續性減退，直至發展為終末期腎功能衰竭。一些臨床試驗表明中藥輔助治療DN可減低尿蛋白，延緩腎功能損害，緩解臨床癥狀和提高生活質量[5,6]。

渴絡欣膠囊由黃芪、太子參、水蛭、大黃、枸杞子、女貞子六味中藥組成，具有益氣養陰，活血化瘀的功效。近年來，渴絡欣膠囊作為輔助藥物治療DN 在臨床上得到廣泛應用。幾項臨床試驗報道渴絡欣膠囊可以減少蛋白尿，降低血肌酐、尿素氮，對腎臟起保護作用[7,8]。但由于樣本量偏小，療效是否確切尚待驗證。本研究旨在通過Meta分析對渴絡欣膠囊輔助治療DN的有效性進行評價，為臨床用藥提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

國內外期刊發表的采用渴絡欣膠囊治療DN 的臨床研究文獻。

1.2 納入標準

①研究類型：臨床隨機對照試驗使用渴絡欣膠囊作為輔助治療DN；②研究對象：所有患者臨床診斷均符合DN的診斷標準（參照1999年WHO 確立的糖尿病腎病的診斷標準）)；受試者年齡和病例來源不限；③干預措施：治療組以渴絡欣膠囊聯合西藥為干預措施，對照組采用單純西藥治療；④結局指標：腎臟功能、臨床癥狀、不良反應及相關實驗室檢查等。

1.3 排除標準

①文獻中包含其它疾病或有嚴重并發癥的研究；②重復發表的文獻包括經翻譯的英文文獻，僅取其數據最全1篇；③不完整數據或數據無法提取；④研究對象為嚴重腎功能不全患者。

1.4 文獻檢索策略

2 名研究者人員獨立檢索電子數據庫，包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫維普資訊（VIP）、萬方數據知識平臺、PubMed、EmBase、the Cochrane Library 發表的有關渴絡欣膠囊輔助治療糖尿病腎病的隨機對照試驗（RCT）。檢索時間為從建庫至2019年1月。中文檢索詞：“糖尿病腎病”“糖尿病腎臟病變”“隨機”“對照”“渴絡欣膠囊”“渴絡欣”等。英文檢索詞：“diabetic nephropathy”，“Diabetic kidney disease”，“Keluoxin capsule”，“control”，“random”，“Keluoxin”。檢索中沒有語言限制。

1.5 文獻篩選與資料提取

2 名調查人員獨立進行文獻檢索，資料篩選及提取，如遇分歧，由第3 名研究員解決。提取資料包含：作者、出版日期、患者基本信息、隨機方法、干預措施、療程、結局指標、不良反應。實驗設計等相關內容不清楚時，采用電話及郵件等方式與文獻作者取得聯系以明確相關信息。

1.6 質量評估

依據Cochrane偏倚風險評估工具評估納入文獻的質量，主要包含①隨機方法；②分配、隱藏的實施；③盲法的設置；④選擇性報告等。每項研究進行風險評估，分為“高風險”，“低風險”或“不確定”。

1.7 統計分析

采用Cochrane 協作網提供的Review Manager 5.3電腦軟件進行數據分析。連續性數據變量采用加權均數差（Weighted Mean Difference，WMD），進行統計分析，并計算95%可信區間（Confidence Interval，CI）。采用I2判斷異質性大小，若研究結果間異質性不大（I2≤25%），采用固定效應模型進行Meta 分析（檢驗水準為α=0.05），若結果間異質性大（I2＞25%），則采用隨機效應模型進行Meta 分析。采用“倒漏斗圖”檢測是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經初篩獲得文獻212 篇，根據納入排除標準嚴格篩選，最終納入7 項隨機對照試驗[7-13]（圖1）。納入文獻均為中文文獻，共包含596 名DN 患者，其中302 例患者采用渴絡欣膠囊聯合西藥治療，294 例患者采用單純西藥治療。其中4項研究[7,9,12,13]報道無不良事件產生，其余研究未報道不良事件發生（表1）。

2.2 納入研究質量評價

納入的研究7 項研究均采用隨機法，僅有1 項研究[13]詳細描述隨機方法為數字表法，其余7 項未提及隨機方法，具有一定的選擇偏倚風險。所有研究未對患者及研究人員設盲，存在較高的實施偏倚風險。所有研究對患者入組時的一般情況進行基線校準，資料具有可比性（圖2）。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血肌酐（Serum Creatinine，Scr）

5 項研究[7,8,9,10,12]報道了患者Scr 情況，其中兩項試驗[8,10]將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將兩項數據同時納入統計。共納入患者410 例，其中試驗組209例，對照組201例。異質性檢驗I2=35%，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示試驗組Scr低于對照組，且差異具有統計學意義[WMD =-4.75,95%CI（-8.23，-1.28），P=0.01]（圖3）。

2.3.2 尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）

3 項研究[8,10,13]報道了患者BUN 情況，其中兩項試驗[8,10]僅有Ⅲ期糖尿病腎病報道了BUN 情況。共納入患者194 例，其中試驗組96 例，對照組98 例。異質性檢驗I2=16%，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示試驗組BUN低于對照組，且差異具有統計學意義[WMD =-29.89, 95%CI（-45.07，-14.71），P = 0.0001]（圖4）。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

2.3.3 24 h尿蛋白定量（Urine Protein，UTP）

5項研究[8,9,10,12,13]報道了患者24 h UT P情況。共納入患者346例，其中試驗組177例，對照組169例。異質性檢驗I2=89%，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組24 h UT P與對照組未見明顯改善[WMD=-1.07,95%CI（-1.77，-0.37），P=0.003]（圖5）。

圖2 納入研究方法學評價

圖3 試驗組與對照組Scr

圖4 試驗組與對照組BUN

圖5 試驗組與對照組24 h UTP

圖6 試驗組與對照組α1-MG

圖7 試驗組與對照組β2-MG

2.3.4 尿α1微球白蛋白（α1microglobumin，α1-MG）

2項研究[8,10]報道了患者α1-MG情況。每項研究中均將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將所有患者同時進行統計分析，共納入患者166例，其中試驗組81 例，對照組85 例。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示試驗組α1-MG較對照組明顯減少，差異有統計學意義[WMD=-6.82，95%CI（-10.78，-2.85），P=0.0008]（圖6）。

2.3.5 尿β2微球白蛋白（β2microglobumin，β2-MG）

2項研究[8,10]報道了患者β2-MG情況。每項研究中均將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將所有患者同時進行統計分析，共納入患者166例，其中試驗組81 例，對照組85 例。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示試驗組β2-MG與對照組有明顯差異，且差異具有統計學意義[WMD=-0.05,95%CI（-0.07，-0.03），P ＜0.0001]（圖7）。

圖8 試驗組與對照組ALB

圖9 試驗組與對照組FBG

圖10 試驗組與對照組TC

2.3.6 血清白蛋白（Albumin，ALB）

4項研究[8,9,10,12]報道了患者ALB情況。2項研究[8,10]中將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將結果同時進行統計分析，共納入患者328例，其中試驗組167 例，對照組161 例。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組ALB與對照組無明顯差異。[WMD=0.39,95%CI（-0.51，1.30），P=0.40]（圖8）。

2.3.7 空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）

5項研究[7,8,10,11]報道了患者FBG情況。共納入患者328 例，其中試驗組163 例，對照組165 例。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組FBG與對照組有明顯差異，且差異具有統計學意義。[WMD=-0.28,95%CI（-0.50，-0.06），P=0.01]（圖9）。

2.3.8 血清總膽固醇（Total Cholesterol，TC）

4 項研究[8,10,11,13]報道了患者TC 情況。共納入患者352 例，其中試驗組174 例，對照組178 例。異質性檢驗I2=41%，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組TC與對照組有明顯差異，且差異具有統計學意義。[WMD=-0.50，95%CI（-0.72，-0.28），P=0.000 2]（圖10）。

2.3.9 血清甘油三酯（Serum triglyceride，TG）

4 項研究[8,10,11,13]報道了患者TG 情況。共納入患者366 例，其中試驗組182 例，對照組184 例。異質性檢驗I2=69%，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組TG與對照組有明顯差異，且差異具有統計學意義。[WMD=-0.44,95%CI（-0.78，-0.09），P=0.01]（圖11）。

圖11 試驗組與對照組TG

圖12 試驗組和對照組LDL-C

圖13 試驗組與對照組HDL-C

2.3.10 低密度脂蛋白（Low-density Lipoprotein，LDL-C）

3項研究[8,10,11]報道了患者LDL-C 情況。共納入患者246 例，其中試驗組121 例，對照組125 例。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組LDL-C與對照組有明顯差異，且差異具有統計 學 意 義。[WMD =2.11, 95%CI（1.35，2.86），P ＜0.00001]（圖12）。

2.3.11 高密度脂蛋白（High-density Lipoprotein，HDL-C）

3項研究[8,10,11]報道了患者HDL-C情況。共納入患者246 例，其中試驗組121 例，對照組125 例。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組HDL-C 與對照組無明顯差異。[WMD =0.08，95%CI（-0.05，0.21），P=0.20]（圖13）。

2.4 發表偏倚分析

對納入的研究，采用“倒漏斗”圖檢測發表偏倚。結果表明“倒漏斗”圖形左右不對稱，納入研究呈偏態分布，因此納入的研究存在發表偏倚（圖14)。

圖14 倒漏斗圖

3 討論

3.1 療效分析

DN 屬于中醫“水腫、消渴、關格”等范疇。是由于多種因素引起人體氣化功能失常，水谷精微不能正常蒸化輸布，從而影響肺、脾、腎等臟腑的生理功能。DN屬本虛標實之證，氣陰兩虛為其本[14-16]，瘀血阻絡為其標。腎虛血瘀貫穿DN 發病始終，故補腎化瘀是治療的重要靶點。腎司氣化，主水液代謝和泌別清濁，若腎失蒸騰，則濕濁內留。化熱則生毒動血、化寒則成痰成瘀。通過補腎活血使腎臟氣化功能健復，絡通水去而腫血消[17,18]。渴絡欣膠囊由黃芪、太子參、水蛭、大黃、枸杞子、女貞子六味中藥組成，其中黃芪、太子參健脾益氣，枸杞子、女貞子補腎滋陰，水蛭、大黃活血化瘀，全方伍成共奏益氣養陰，活血化瘀之功。適用于糖尿病腎臟病變屬氣陰兩虛兼夾血瘀證，癥見咽干口燥，倦怠乏力，多食易饑，氣短懶言，五心煩熱，肢體疼痛，尿混或渾濁者。在基礎研究中報道渴絡欣膠囊可以通過抑制蛋白激酶C（PKC）的激活，減少活性氧自由基（ROS），減輕腎小球系膜細胞增殖，降低脂質過氧化物，從而對腎小球濾過膜起保護作用[19,20]。Meta分析顯示在西藥常規治療的基礎上輔助應用渴絡欣膠囊可以改善DN 患者的Scr、BUN、α1-MG、TC、TG、LDL-C、FBG、β2-MG、UAER、UTP 水平，起到腎臟功能保護作用。但對于患者HDL-C、ALB無改善作用。這提示渴絡欣膠囊可以保護DN 患者腎臟功能，并能改善患者空腹血糖，調節脂代謝紊亂，使DN患者獲益。研究中結局數據選取實驗室指標，盡可能減少測量偏倚。所有試驗中均無病例失訪，不完整資料偏倚較小。試驗均采用連續變量作為結局指標，異質性較小，各項試驗具有可比性。納入文獻中4項研究報道無不良事件產生，剩余研究未報道不良事件，表明渴絡欣膠囊在DN的治療中具有一定的安全性。

3.2 局限性

本次研究納入研究7 項，文獻方法學質量不高。所有試驗都提及隨機分組，但僅一項試驗詳細論述隨機方法及分組情況，存在一定選擇偏倚。所有研究都未提及設盲，因此實施偏倚較大。檢索文獻均為已發表文獻，不含未發表文獻及待發表文獻，因此文獻覆蓋范圍較小。采用“倒漏斗”圖檢測發表偏倚，結果表明“倒漏斗”圖形左右不對稱，納入研究呈偏態分布，因此納入的研究存在發表偏倚。

3.3 展望

渴絡欣膠囊對Scr、BUN、α1-MG 水平具有改善作用，差異具有統計學意義。說明渴絡欣膠囊可以對DN患者的腎功能起到保護作用。但其具體作用機制，需要進一步探究。但是渴絡欣膠囊對DN的治療缺乏大規模多中心隨機雙盲對照試驗，研究設計路線未采用統一的標準，因此其可信度值得商榷。但就現有臨床證據而言，渴絡欣膠囊輔助治療DN具有潛在優勢。