術(shù)后放療在pT1-2N0M0乳腺癌中的作用—基于傾向性匹配評分法分析*

朱婷，單蓉，汪鳳，李戰(zhàn)戰(zhàn)，黃雋，周衛(wèi)兵

（中南大學湘雅醫(yī)院 1.腫瘤放療科；2.乳腺外科，湖南 長沙 410008）

在早期浸潤性乳腺癌治療中，T1、T2期伴腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個者具有術(shù)后放療指征已取得廣泛共識[1]，但淋巴結(jié)陰性患者，放療的價值仍存有很大爭議。對pT1-2N0M0患者而言，總體復發(fā)率低，預后好，一般不需要術(shù)后放療[2]，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南也不建議常規(guī)行術(shù)后放療[3]，但有研究顯示，pT1-2N0M0患者中高危亞組患者復發(fā)率高達20%以上，建議pT1-2N0M0患者給予選擇性放療[4-7]。本研究回顧性分析了993例pT1-2N0M0浸潤性乳腺癌患者，在未放療患者中分析術(shù)后影響局部復發(fā)率的獨立預后因素，并運用傾向性匹配評分法分析探討術(shù)后放療價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集1998年8月- 2008年8月根治術(shù)后pT1-2N0M0浸潤性乳腺癌［國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）第七版］993例。按是否行術(shù)后放療分為放療（postmastectomy radiotherapy,PMRT）組和未放療（non-postmastectomy radiotherapy,NPMRT） 組。PMRT組116例（11.7%），NPMRT組877例（88.3%）。年齡（50±11）歲，T1期352例，T2期641例，中位淋巴結(jié)清掃數(shù)目（14±5）枚?；颊吲R床病理特征見表1。

表1 患者臨床病理特征 例

1.2 治療方式

①手術(shù)治療：根治術(shù)554例，改良根治術(shù)439 例。②術(shù)后放療：共116例患者術(shù)后接受放療，開始放療時間距手術(shù)時間（54±38）d，其中手術(shù)至放療時間＞6個月的2例。所有患者均接受了同側(cè)鎖骨上及內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)的放療。分次劑量為 1.8～2.0 Gy，總劑量46～50 Gy，中位劑量50 Gy，分25次。③術(shù)后化療：581例接受術(shù)后輔助化療，化療方案為CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤 +氟尿嘧啶）（576例）/CEF（環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶）（5例），化療周期為4～6周期。④術(shù)后內(nèi)分泌治療：308例雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性/陰性或孕激素受體（progesterone receptor,PR）陽性患者接受內(nèi)分泌治療，口服三苯氧胺中位時間（3±2）年。⑤靶向治療：316例人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth receptor 2,HER- 2）陽性患者均未接受曲妥珠單抗靶向治療。

1.3 統(tǒng)計學方法

本研究主要目標是局部區(qū)域復發(fā)率和總生存率。局部區(qū)域復發(fā)率（local regional recurrence,LRR）：同側(cè)胸壁、鎖骨區(qū)域、腋窩或內(nèi)乳區(qū)域復發(fā) ；總生存率（overall survival,OS）確定為任何原因?qū)е碌乃劳?，從手術(shù)時間到死亡時間或最后一次隨訪時間進行計算。

使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫，采用Kaplan-Meier法分析局部區(qū)域復發(fā)率和總生存率，用Logrank法檢驗各亞組間的差異。采用Cox回歸模型進行單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。應(yīng)用SPSS 23.0的拓展程序傾向評分匹配法（Propensity Score Matching,PSM）分析，采用1∶3最近鄰匹配法,設(shè)定卡鉗值為0.2進行傾向性匹配分析。

2 結(jié)果

2.1 全組局部復發(fā)與總生存情況

中位隨訪時間（97±33）個月，8例失隨訪，隨訪率99.2%。共65例復發(fā)，復發(fā)中位時間（29±33）個月。局部復發(fā)部位有：同側(cè)胸壁31例、同側(cè)鎖骨區(qū)域11例、同側(cè)腋窩1例、內(nèi)乳1例、胸壁伴鎖骨區(qū)域14例、胸壁伴腋窩2例、胸壁伴內(nèi)乳2例、胸壁伴鎖骨及內(nèi)乳3例。117例死亡，中位時間（63±23）個月，死亡原因有遠處轉(zhuǎn)移59例、復發(fā)伴轉(zhuǎn)移53例、腦溢血2例、肝硬化失代償1例、死因不詳2例。

2.2 局部區(qū)域復發(fā)對生存的影響

全組患者5、10年LRR分別是5.6%、6.8%。全組患者5、10年OS分別是94.5%、86.8%。出現(xiàn)和未出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)患者兩組的5年OS分別為66.2%和96.5%，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。

2.3 生存情況和預后因素分析

NPMRT組和PMRT組患者的5年LRR分別為6.1%和5.5%，10年LRR分別為6.9%和6.4%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.761）。NPMRT組和PMRT組患者的5年總生存率分別為94.4%和95.7%，10年OS分別為86.5%和88.4%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.437）。

NPMRT組中單因素結(jié)果分析顯示LRR的危險因素有：年齡＜40歲（P=0.001）、未絕經(jīng)狀態(tài)（P=0.001）、腫瘤直徑≥4 cm（P=0.012）、位于內(nèi)側(cè)或中央?yún)^(qū)（P=0.014）及ER陰性（P=0.001）；多因素分析顯示LRR的獨立危險因素有：未絕經(jīng)狀態(tài)（P=0.017）、腫瘤直徑≥4 cm（P=0.040）、位于內(nèi)側(cè)或中央?yún)^(qū)（P=0.018） 及 ER陰 性（P=0.002），見表 2。

按危險因素的個數(shù)將pT1-2N0M0乳腺癌分為高危組、中危組和低危組。將同時具備4個危險因素定義為高危組，同時具備3個危險因素定義為中危組，2個或以下定義為低危組。進一步分層分析的結(jié)果顯示高風險組5年/10年LRR為21.1%/24.5%，中危組5年/10年LRR為14.2%/15.1%，低危組5年/10年LRR為3.2%/4.4%（P=0.001）。全組人群中各個亞組LRR和OS見圖1。

采用PSM進行1∶3最近鄰匹配法，370名PSM匹配患者（NPMRT組：PMRT組 =254∶116），匹配后整體均衡性采用獨立樣本t檢驗，具體臨床特征見表3。

表2 NPMRT組10年LRR的單因素與多因素分析結(jié)果

圖1 低危組、中危組和高危險組的局部區(qū)域復發(fā)率與生存率

PSM分布圖也提示匹配優(yōu)良，評分分布直方圖見圖2。

在不同亞組間比較放療對LRR或OS的意義，其中在低危組、中危組無明顯差異（P=0.715/0.215、P=0.880/0.377），高危組術(shù)后放療對減少局部復發(fā)及改善總生存有意義（P=0.035/0.034）。各個亞組的LRR見圖3，各個亞組的OS見圖4。

表3 傾向評分匹配后370例患者的臨床特征 例

圖2 傾向評分分布直方圖

圖3 匹配后低危組、中危組和高危險組的區(qū)域復發(fā)率比較

圖4 匹配后低危組、中危組和高危險組的總生存率比較

3 討論

乳腺癌被認為是一種異質(zhì)性疾病，術(shù)后局部復發(fā)多出現(xiàn)在術(shù)后2年左右，而局部復發(fā)易致遠處轉(zhuǎn)移和影響總生存，直接導致部分患者治療的失敗[8]。乳腺癌根治術(shù)后放射治療通過減少乳腺癌局部復發(fā)來降低乳腺癌的死亡率，目前根治術(shù)后放療的指征主要基于腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)[9-11]。有部分研究報道pT1-2N0M0患者術(shù)后放療無獲益，由于術(shù)后放療導致心血管疾病和肺癌的風險增加，特別是在放射治療后的第2個十年，非乳腺癌死亡率的上升部分抵消了乳腺癌特有死亡的減少[11-14]。加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所（NCICCTG）MA20[15]和歐洲組織的癌癥研究和治療（EORTC）22922[16]隨機對照試驗的10年結(jié)果顯示，在包括高危N0患者在內(nèi)的患者群體中，在全乳腺放療中增加了區(qū)域淋巴結(jié)放射治療，從而提高了無病生存率。pT1-2N0M0組高復發(fā)亞組患者因為轉(zhuǎn)移負荷低，放療減低局部復發(fā)后可能更容易轉(zhuǎn)化為生存獲益。NCCN指南[3]也建議pT1-2N0乳腺癌位于中央/中心腫瘤或T2，合并年齡≤40歲或廣泛脈管癌栓等高危因素的患者考慮行術(shù)后放療，但是指征寬泛，造成臨床選擇困惑。

目前具體pT1-2N0M0乳腺癌局部復發(fā)高危亞組的特征尚無共識。有研究表明年輕患者具有更高的侵襲性，這可能與其ER陰性率伴高級別、HER-2陽性率和3陰性乳腺癌發(fā)生率高相關(guān)，且年輕患者乳腺癌1號基因（breast cancer susceptibitity gene 1,BRCA 1）或乳腺癌2號基因（breast cancer susceptibitity gene 2,BRCA 2）突變率更高，更易導致乳腺癌發(fā)生[17]。Kent等[5]對12項研究進行meta分析，結(jié)果表明年齡≤40歲是局部復發(fā)相關(guān)的一個獨立的重要因素。Sharma等[18]也報告了類似的結(jié)果。本研究中，年輕是一個危險因素，但并非獨立風險因素，絕經(jīng)前狀態(tài)是獨立風險因素，可能是因為未絕經(jīng)患者大都年齡 ＜40 歲。絕經(jīng)前患者的10年LRR發(fā)生率為9.4%，絕經(jīng)后患者為3.7%（P=0.001）。雖然大部分關(guān)于淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌危險因素研究中未提及這一因素，但Jagsi等[4]認為絕經(jīng)前狀態(tài)是LRR的重要獨立預測因素（HR2.8；P=0.005）。

分子亞型對淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者LRR的影響也是有爭議的。3陰性、HER-2過表達與高LRR相關(guān)，但本研究HER-2表達與LRR關(guān)系不具備顯著性差異。但ER陰性患者在本研究中屬于獨立預后因素。Truong等[6]分析了1 505個T1- 2N0的乳腺癌患者也認為ER陰性患者較高局部復發(fā)率（P＜0.05）。Trovo等[19]也支持這個結(jié)果。

腫瘤大小的增加與pT1-2N0M0乳腺癌的高LRR有關(guān)。Jagsi等[4]在分析淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者影響LRR因素的研究中，腫瘤直徑 ＞2 cm是LRR最顯著的獨立預測因素（HR 3.8；P=0024）。腫瘤直徑＞2 cm的患者10年LRR率為 11%，≤2 cm者為 3.1%（P=0.001）。Truong等[6]報道了類似結(jié)果。不同試驗中，對腫瘤大小的界定是不一致的。在筆者的研究中，腫瘤直徑 ≥4 cm的患者5年OS為7.1%，腫瘤直徑 ＜4 cm患者的5年OS為9.4%（P=0.01）。Katz等[20]支持這個結(jié)果。因此對于pT1-2N0M0患者，腫瘤直徑 ≥4 cm是影響LRR的危險因素。

腫瘤位于中央或內(nèi)側(cè)被認為更容易出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移。對于腋窩淋巴結(jié)受累的乳腺癌腫瘤位于內(nèi)下象限較外上象限復發(fā)概率高[21]。EORTC22922/10925研究[16]中對N0腫瘤位于中央或內(nèi)側(cè)具備高LRR，本研究也正證實這一點。

總體來說pT1-2N0M0患者復發(fā)率低，并非所有的患者都能從放射治療中獲益。2014年早期乳腺癌試驗協(xié)作組（early breast cancer trialists collaborative group,EBCTCG）[22]的Meta分析結(jié)果認為pT1-2N0M0患者放療并未減少局部復發(fā)、總復發(fā)及乳腺癌特異死亡率。本研究結(jié)果也提示在pT1-2N0M0乳腺癌總?cè)巳褐?，術(shù)后放療無明顯獲益，但同時具有腫瘤直徑≥4 cm、腫瘤位置（中央?yún)^(qū)或內(nèi)側(cè)）、未絕經(jīng)狀態(tài)以及ER陰性為高危復發(fā)亞組人群的特征。本研究993例患者中有43例（4.3%）符合高危復發(fā)患者，需進行術(shù)后放療；經(jīng)PSM匹配后高危患者29例，其中行術(shù)后放療的6例患者10年內(nèi)均未出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)。因此，pT1-2N0M0乳腺癌需要行術(shù)后放療的為一小部分，高度選擇人群，到目前為止，臨床、病理、免疫組化與生物特征仍是預測個體復發(fā)風險的主要方法。據(jù)報導21基因檢測、循環(huán)腫瘤細胞等可預測乳腺癌患者的LRR和放療價值[23]。本研究屬于回顧性分析并缺乏抗HER-2治療手段，需進一步聯(lián)合基因檢測、病理特征及治療反應(yīng)等生物學信息，進行大樣本前瞻性研究pT1-2N0M0術(shù)后放療的高選擇性人群。