糖尿病腎損害的臨床病理診斷及其研究進(jìn)展

李春丫

【摘要】 糖尿病是一種以慢性血糖水平升高、糖調(diào)節(jié)異常為典型特征的慢性非傳染性疾病，糖尿病腎病是糖尿病患者的一種常見并發(fā)癥。長期血糖代謝紊亂引起微血管病變、腎小球硬化，損傷腎功能。近年來，糖尿病患者發(fā)病人數(shù)持續(xù)增多，導(dǎo)致糖尿病腎損害患者人數(shù)明顯增多。明確糖尿病腎損害的臨床病理特征，對更好地控制病情，盡可能降低糖尿病腎損害的危害、改善患者雨后有重要作用。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病；糖尿病；研究進(jìn)展；臨床病理診斷

【中圖分類號】R715 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2019）05-255-01

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種以血糖明顯升高為典型特征的臨床常見心血管疾病，發(fā)病率約為10%。具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多的特點(diǎn)，在全球范圍內(nèi)呈流行趨勢[1]。因不良生活習(xí)慣、家族遺傳、飲食、環(huán)境等因素導(dǎo)致胰島素分泌缺陷、機(jī)體胰島功能衰竭，水電解質(zhì)、脂肪、蛋白質(zhì)、糖代謝紊亂[2]。2型糖尿病是糖尿病的主要類型，約占90%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。糖尿病腎損害（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者的一種常見并發(fā)癥，長期高血糖狀態(tài)使腎血流量、腎小球?yàn)V過率明顯增加，腎小球內(nèi)壓力明顯升高，引起腎小球基底膜結(jié)構(gòu)改變，對大分子通透性明顯增加，形成尿蛋白，損傷腎功能。盡早確診，給予規(guī)范治療對改善患者的預(yù)后有重要作用[3]。腎功能指標(biāo)反映腎功能損傷情況，通過病理診斷可以判定糖尿病腎損害程度，指導(dǎo)臨床治療。本文就DN患者的臨床病理診斷及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，內(nèi)容如下。

1 DN特點(diǎn)

糖尿病腎損害即糖尿病腎病，是DM患者微血管并發(fā)癥的一種常見類型，發(fā)生率為20%-60%，主要見于DM病史較長的患者。起病隱匿，病變早期缺乏典型癥狀，腎功能指標(biāo)無明顯變化，不容易引起患者的重視[4-5]。如不及時(shí)采取有效的治療措施，約有30%的糖尿病腎病患者會(huì)進(jìn)展成腎衰竭，有持續(xù)性蛋白尿癥狀，危及患者生命安全。

2 DN發(fā)病機(jī)制與危害

腎小球內(nèi)高壓是DN形成的主要病因，長期高血糖、代謝紊亂導(dǎo)致腎血流量、腎小球?yàn)V過率、腎小球內(nèi)壓明顯增加，損傷腎小球臟層上皮細(xì)胞，引起基底膜結(jié)構(gòu)改變，增加了濾過膜通透性，形成大量尿蛋白[6]。且長期血糖升高會(huì)加速高血壓發(fā)展，加重對微血管、腎臟功能的損傷。腎臟代償功能損傷導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管損傷、重塑，釋放血管緊張素Ⅱ，使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、肥大，增加腎小球膜通透性，使蛋白尿明顯增多[7]。同時(shí)，血管緊張素Ⅱ會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)生纖維素樣壞死，致使腎實(shí)質(zhì)缺血、缺氧，腎小球纖維化、腎單位減少、腎小管萎縮。

3 DN臨床表現(xiàn)及分期

DM患者早期缺乏典型癥狀，通過血尿常規(guī)檢查可以確診。少數(shù)患者有水腫、血尿、蛋白尿等癥狀，伴隨眼底病變、外周神經(jīng)病變[8]。腎功能嚴(yán)重受損患者有血尿素氮、β2-微球蛋白、肌酐濃度明顯升高現(xiàn)象，容易形成腎衰竭。

根據(jù)DN發(fā)病過程分為五期：1期腎臟肥大期、腎小球高濾過（發(fā)病初期） 患者僅有高血糖癥狀，無病理組織學(xué)損傷，血糖控制后癥狀可以緩解[9]。2期 正常白蛋白尿期 腎小球?yàn)V過率>125ml/min，尿白蛋白排出率>20μg/min，超過正常水平。腎臟病理表現(xiàn)有系膜區(qū)基質(zhì)增多、腎小球基底膜明顯增厚，如果能及時(shí)有效的控制血糖就會(huì)穩(wěn)定處于該期。3期 持續(xù)微量白蛋白尿期 3期即為DN早期，尿白蛋白排出率為20～200μg/min，有微量蛋白尿，腎小球?yàn)V過率下降至正常、血壓升高。腎臟病理表現(xiàn)有小動(dòng)脈玻璃樣變、腎小球結(jié)節(jié)樣改變，給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療可減少蛋白尿，延緩病情進(jìn)展[10]。4期 臨床糖尿病腎病期 尿白蛋白排出率>200μg/min，腎小球?yàn)V過率持續(xù)降低，病情發(fā)展迅速，腎臟病理表現(xiàn)為K-W結(jié)節(jié)。5期 終末期腎衰竭 腎小球?yàn)V過率<10ml/min，病理表現(xiàn)為腎小球硬化，尿蛋白量少，有明顯尿毒癥癥狀，需行透析治療。

4 DN的病理診斷

DN患者腎功能損傷的典型病理特征包括腎間質(zhì)缺血性改變、腎小球硬化、腎臟小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、小動(dòng)脈透明樣變。引起腎損害的病因有糖尿病糖尿病伴隨其他腎臟病變、非糖尿病引起的糖代謝紊亂[11]。 相較于原發(fā)性腎小球，DM腎病綜合征患者高血壓、水腫、蛋白尿癥狀更明顯。DN患者腎小球毛細(xì)血管跨膜壓高，腎小球?yàn)V過率升高導(dǎo)致膜蛋白屏障功能明顯受損，蛋白尿癥狀明顯。病理學(xué)檢查可以明確區(qū)分病因，但是腎活檢應(yīng)用相對較少，主要通過生化指標(biāo)進(jìn)行診斷。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，生活指標(biāo)檢測對DN的診斷具有重要作用。主要有尿微量白蛋白（mALB）、血清肌酐 （Scr）、腎小球?yàn)V過率（GFR）、尿素氮（BUN）、炎性因子等。

GFR是腎功能的特異性標(biāo)志，正常男性GFR水平約為（125±15）ml/min，女性約低10%。GFR增高主要見于早期糖尿病腎小球硬化癥、部分微小病變型腎病綜合征、妊娠期；GFR降低可見于繼發(fā)性或原發(fā)性腎臟病變、年齡老化[12]。GFR的影響因素較多，單獨(dú)診靈敏度不高。血清胱抑素C（CysC）是一種小分子蛋白質(zhì)，由體內(nèi)核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生速率恒定。最終經(jīng)腎小球?yàn)V過，腎小管上皮細(xì)胞不吸收，腎臟是唯一能清除CysC的器官。不受炎癥、感染、其他蛋白、肌肉容量、進(jìn)食、年齡、肝腎功能的影響，可準(zhǔn)確反應(yīng)腎功能損傷程度，是理想的內(nèi)源性指標(biāo)。正常人體CysC水平為0.51-1.09mg/L，自由通過腎小球?yàn)V過膜，不受腎小管分泌影響，不會(huì)進(jìn)入血液[13]。腎功能損傷時(shí)，GFR降低，阻礙腎小管對Cys-C的重吸收作用，Cys-C濃度能明顯升高，CysC水平超過正常參考值范圍上限時(shí)提升DM患者存在早期腎損害。

同型半胱氨酸（Hcy）是人體內(nèi)含硫氨基酸的重要中間代謝產(chǎn)物，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血液Hcy含量過高介導(dǎo)免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。正常血液中與蛋白結(jié)合體形式存在，少數(shù)為游離形態(tài)。Hcy濃度過高會(huì)導(dǎo)致腎臟系膜細(xì)胞增生，加快腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，損傷腎功能。

BUN是經(jīng)腎臟排泄的人體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，經(jīng)腎小球?yàn)V過被腎小管重吸收，腎小管流速越快對BUN清除率越高[14]。正常范圍為2.86-7.14 mmol/L，當(dāng)患者腎功能受到損傷，GFR降低50%以上時(shí)腎小管流速減緩，BUN清除量減少，水平明顯升高，所以，BUN是腎功能損傷的特異性指標(biāo)，其水平升高提示患者有腎功能損傷。受進(jìn)食、腎血流量影響，單一BUN診斷敏感性度，需要聯(lián)合其他生化指標(biāo)比較。

Scr是小分子量代謝產(chǎn)物，腎小管吸收少，正常水平下男性Scr水平為44～133μmol/L，女性為70～106μmol/L[15]。腎功能受損時(shí)Scr水平明顯升高，提示患者可能存在腎小球腎炎、腎功能不全。

尿糖苷酶（NAG）主要來自腎近曲小管上皮細(xì)胞，腎組織受損時(shí)尿NAG活性會(huì)在mALB升高之前明顯升高，隨著病情好轉(zhuǎn)而降低，反映DN損害程度。

mALB在人體正常代謝時(shí)含量極少<20mg/L，腎臟功能受損時(shí)腎小球基膜明顯損傷導(dǎo)致通透性增高，白蛋白排出量增多，尿液中尿白蛋白濃度持續(xù)升高提示患者腎功能損傷加重[17]。

超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）屬于非特異性的血清炎性因子，可以預(yù)測心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。hs-CRP參與炎癥反應(yīng)的病理過程，損傷患者免疫功能，促使毛細(xì)血管通透性增加，使基底膜上帶負(fù)電荷糖蛋白降解導(dǎo)致血漿中蛋白滲漏，加速DN病變。對患者進(jìn)行hs-CRP水平檢測可以評估血管受損程度，與mALB水平呈正相關(guān)。

5 DN治療

藥物是DN的主要治療方案，常用的治療方法包括（1）阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀；（2）前列地爾+羅格列酮+依帕司他；（3）拉西地平聯(lián)合纈沙坦；（4）替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀；（5）銀杏達(dá)莫注射液；（6）替米沙坦聯(lián)合丹紅注射液；（7）厄貝沙坦聯(lián)合當(dāng)歸芍藥散等，治療方案眾多，療效因人而異，主要采用聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行治療，積極治療原發(fā)病[20]。腎衰竭患者需盡早給予血液透析治療，

6 結(jié)語

DM患者DN發(fā)生率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。腎臟具有代償能力、儲備功能，早期腎功能損傷程度輕，部分指標(biāo)無明顯異常，影響診斷的準(zhǔn)確性[21-22]。mALB、Scr、GFR、BUN等指標(biāo)是DN患者的特異性生化指標(biāo)，聯(lián)合檢測敏感性強(qiáng)，可以準(zhǔn)確判定患者病變程度，評估患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

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