新診斷2型糖尿病患者經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療對生物節(jié)律和ClockmRNA水平的影響

塔娜 張麗

【摘要】目的：通過對新診斷2型糖尿病的患者經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療，觀察血糖、睡眠質(zhì)量、睡眠--覺醒晝夜時(shí)相及Clock mRNA水平的變化，探討短期胰島素強(qiáng)化治療對睡眠質(zhì)量、睡眠-覺醒晝夜時(shí)相及Clock mRNA水平的影響，為短期胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用提供新的理論依據(jù)。方法：選取2017年11月至2018年4月于新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的60名新診斷2型糖尿病的患者給予短期胰島素強(qiáng)化治療，比較治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）、空腹胰島素（FIns）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、Clock mRNA水平、睡眠質(zhì)量（PSQI）、MEQ（睡眠-覺醒晝夜時(shí)相）指標(biāo)及評分的變化。結(jié)果：（1）T2DM患者接受短期強(qiáng)化胰島素治療后，同治療前相比較，TG、TC、FPG、2hPG、HbA1c、LDL-C水平較治療前都有所下降、FIns、HDL-C水平較前升高；（2）T2DM患者治療后PSQI評分>7分明顯下降、MEQ評分較治療前明顯下降；（3）Clock mRNA水平較前升高。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病；生物節(jié)律；Clock基因；胰島素強(qiáng)化治療

【中圖分類號】R439 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2019）05-030-01

大量研究顯示晝夜節(jié)律紊亂的人群2型糖尿病（T2DM）患病率明顯升高。目前對于這方面的研究比較少，為了能進(jìn)一步探究高血糖與誘發(fā)生物節(jié)律紊亂之間以及Clock mRNA水平之間的關(guān)系，本研究擬對初診的2型糖尿病患者經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療解除高糖毒性環(huán)，觀察治療后改善的紊亂的生物節(jié)律是否及改善和Clock mRNA表達(dá)水平有無變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2017年11月至2018年4月在新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的新診斷2型糖尿病患者60名，其中男性45例（75%），女性15例（25%），年齡38至78歲（平均年齡50.34±1.06歲），病程1-12個(gè)月（平均病程7±5個(gè)月），短期胰島素強(qiáng)化治療7-14天，對所選取的研究對象以調(diào)查問卷（PSQI、MEQ）方式及血清學(xué)檢查等方法進(jìn)行調(diào)查，所有參與本研究患者均簽署患者知情同意書。

1.2 治療方法 在采集第一次空腹血后，對所有新診斷2型糖尿病患者采用皮下胰島素泵注射（CSII）治療（選用韓國Dana胰島素泵，選用丹麥諾和諾德公司制造的諾和靈短效生物合成人胰島素），起始量從0.4-0.6IU/kg·d起，基礎(chǔ)量與餐前計(jì)量按照1：1配比，酌情調(diào)整胰島素用量，控制血糖7-14天，血糖控制目標(biāo)FPG：5～7mmol/L， 2hPG：6～10mmol/L。

1.3 研究方法 本研究中60名2型糖尿病患者，收集：（1）一般資料：年齡、性別、病程。（2）病史：T2DM病程、療程及血糖標(biāo)準(zhǔn)。（3）相關(guān)檢查：治療前研究對象均空腹8h清晨采集靜脈FPG、HbA1c、FIns、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Clock mRNA，于同日在研究對象早餐后采集靜脈2hPG。短期胰島素強(qiáng)化治療后再次復(fù)查以上各項(xiàng)目。（4）標(biāo)本檢測：所有標(biāo)本均送至新疆醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)科及醫(yī)學(xué)科統(tǒng)一檢測。靜脈血標(biāo)本收集后，立即在離心機(jī)中離心分離血漿，靜脈血漿葡萄糖標(biāo)本即刻送檢檢測，余血標(biāo)本離心分離血清，血清取出2ml用于檢測HbA1c、FIns、TG、TC、LDL-C、HDL-C、2hPG，余血清分裝后凍藏在-80℃的醫(yī)用超低溫冰箱內(nèi)，待集中檢測。

1.4 問卷調(diào)查 采用PSQI量表進(jìn)行睡眠障礙問卷調(diào)查，采用MEQ量表評定患者的睡眠--覺醒晝夜時(shí)相。T2DM組和對照組在治療前后各調(diào)查一次，進(jìn)行調(diào)查質(zhì)量控制，調(diào)查避免主觀誘導(dǎo)，調(diào)查時(shí)間不少于30分鐘。其中PSQI≥7分定義為睡眠障礙， MEQ量表評分16-30分為絕對夜晚型，31-41分為中度夜晚型，42-58分為中間型，59-69分為中度清晨型，70-86分為絕對清晨型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 全部調(diào)查結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)由專人輸入數(shù)據(jù)庫，采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，自身前后對照采用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況和臨床資料的比較 符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的新診斷2型糖尿病患者共60例，其中男性45例（75%），女性15例（25%），平均年齡（50.34±1.06）歲、平均病程（5.85±3.45）個(gè)月，平均療程（10±3）天，PSQI評分（9.60±2.01）分，F(xiàn)PG（11.43±1.12）mmol/L，2hPG（16.34±1.83）mmol/L，HbA1c（11.72±1.32）%。

2.2 治療前后各觀察指標(biāo)的比較 受試者接受短期強(qiáng)化胰島素治療后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，同治療前相比較，TG、TC、FPG、2hPG、HbA1c、LDL-C水平較治療前都有所下降；FIns、HDL-C水平較前升高；Clock mRNA水平較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見表1。

2.3 治療前后量表評分變化

2.3.1 治療前后PSQI評分變化 受試者接受短期強(qiáng)化胰島素治療后，患者大于7分的PSQI評分明顯下降，對PSQI評分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，PSQI評分>7分的人數(shù)較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PSQI評分≤7分的人數(shù)較治療前增多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

Clock是調(diào)控節(jié)律的核心轉(zhuǎn)錄因子，是控制晝夜節(jié)律的轉(zhuǎn)錄翻譯反饋調(diào)控環(huán)路的一個(gè)核心基因，糖尿病高血糖狀態(tài)可能引起Clock mRNA水平改變，進(jìn)而引起發(fā)生物節(jié)律的紊亂失調(diào)。目前對于這方面的研究比較少，且相關(guān)分子機(jī)制也尚不明確，為了能進(jìn)一步探究高血糖與誘發(fā)生物節(jié)律紊亂之間以及CLOCK mRNA水平之間的關(guān)系，本研究擬對初診的2型糖尿病患者經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療解除高糖毒性環(huán)，觀察治療后紊亂的生物晝夜節(jié)律是否改善和Clock mRNA表達(dá)水平有無變化。

本研究在受試者治療前后分別進(jìn)行相關(guān)代謝指標(biāo)檢測，發(fā)現(xiàn)在治療前后FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、2hPG、HbA1c水平均高于普通人，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，與治療前比較，受試者接受短期強(qiáng)化胰島素治療后，F(xiàn)PG、TG、TC、LDL-C、2hPG、HbA1c都有所下降，INS、HDL-C較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）是由美國匹茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心精神科睡眠和生物節(jié)律研究中心睡眠專家Buysse Dj等人于1993年編制，用于評定被試者最近一個(gè)月的主觀睡眠質(zhì)量。國內(nèi)已有應(yīng)用此表評定定失眠患者睡眠質(zhì)量的研究報(bào)告，研究發(fā)現(xiàn)患者大于7分的PSQI評分明顯下降，明顯改善患者的睡眠質(zhì)量，同時(shí)患者的MEQ睡眠--覺醒晝夜時(shí)相評分下將，說明通過胰島素強(qiáng)化治療能改善患者睡眠質(zhì)量，調(diào)整睡眠--覺醒晝夜時(shí)相。患者的Clock mRNA水平明顯升高，說明胰島素強(qiáng)化治療能加強(qiáng)的Clock mRNA表達(dá)，進(jìn)一步改善睡眠障礙，建立睡眠節(jié)律穩(wěn)態(tài)。

總而言之，盡快解除糖尿病患者高血糖狀態(tài)可能對于糖尿病患者睡眠障礙的改善和長期穩(wěn)固T2DM患者血糖存在積極意義，并為通過增強(qiáng)CLOCK mRNA表達(dá)干預(yù)T2DM的機(jī)制和方法提供一定的理論依據(jù)，提高患者的生活質(zhì)量。

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