加味五虎追風散治療血瘀風動型帕金森病合并抑郁狀態的療效觀察

黃少東， 梁健芬， 張興博， 楊顯超， 周華梅

（1.廣西中醫藥大學，廣西南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西南寧 530023）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種中老年人常見的中樞神經系統變性疾病，其以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢反射異常和姿勢步態異常等運動癥狀為主要臨床表現。國內外流行病學調查顯示，PD的發病率隨著年齡增加而逐漸升高。目前我國50歲以上的人群中PD的發病率約為1%，65歲以上人群PD的發病率高達1.7%[1]；且隨著我國逐漸步入老齡化社會，預計至2030年PD患者將達500萬人[2]。近年來有報道顯示，PD非運動癥狀的出現要早于運動癥狀[3]，其中最常見的非運動癥狀之一就是抑郁[4]。PD合并抑郁狀態又稱為帕金森病抑郁（PD with depression，PDD），其可導致患者的治療難度變大及生活質量的進一步降低，還會加快患者認知功能的下降和自殺風險的增加等[5]，故臨床及時采取相應的干預措施對PDD病情的延緩及患者遠期生活質量的改善具有重要的意義。本研究針對PDD的血瘀風動的病機特點，選用具有活血化瘀、熄風止顫功效的加味五虎追風散治療，取得較好療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 本研究全部病例均來自2016年8月～2018年12月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院神經內科及老年病科門診和住院部就診的，中醫辨證為血瘀風動型的PDD患者，共96例。采用隨機數字表將患者隨機分為中藥組和西藥組，每組各48例。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：PD的診斷參照2016年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組制定的《中國帕金森病的診斷標準》[6]中的相關診斷標準；PDD的診斷參照2013年中華醫學會神經病學分會神經心理學與行為神經病學組頒布的《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標準及治療指南》[7]中的相關診斷標準。中醫診斷和辨證標準：參照1992年中華全國中醫學會老年醫學會制定的《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》[8]中的血瘀風動證的辨證標準。典型證候主要包括表情呆板，面色晦暗，頭或肢體顫振日久，震顫幅度較大，肢體拘攣，活動受限，項背前傾，言語不利，慌張步態，或精神抑郁，情緒不寧，遇事善忘，胸脅刺痛，頭暈眼花，皮脂外溢，發甲焦枯，舌質紫暗或夾瘀斑，舌苔薄白或白膩，脈象弦滑。

1.3 納入標準 ①符合上述有關中西醫診斷標準；②改良Hoehn﹠Yahr分級標準為2～4級[9]；③年齡在55歲以上及80歲以下；④受試者知情并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 ①不符合納入標準的患者；②伴有嚴重心、腦、肝、腎及造血系統疾病或有惡性腫瘤的患者；③有濫用藥物史或酗酒史的患者；④過敏體質患者；⑤因其他原因不能按要求接受和完成治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 2組患者均給予相同的基礎治療，根據病情給予多巴絲肼片治療。用法：多巴絲肼片（美多芭，上海羅氏制藥有限公司生產，規格：0.25 g×40片/盒，批準文號：國藥準字H10930198）口服，視患者病情輕重每次125～250mg，每天2～4次。

1.5.2 中藥組 給予加味五虎追風散治療。方藥組成：大地棕根15 g，天麻12 g，僵蠶10 g，全蝎3 g，蟬蛻6 g，制南星6 g。以上藥物均為廣西中醫藥大學第一附屬醫院中藥房購于江蘇江陰天江藥業有限公司生產的新型濃縮顆粒劑（產品批號：1301018）。每日1劑，用溫開水200 mL沖服，每次100 mL，分早晚2次服用。

1.5.3 西藥組 給予鹽酸文拉法辛緩釋膠囊治療。用法：鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思，北京萬生藥業有限責任公司生產，規格：75 mg×14粒/盒，批準文號：國藥準字H20143052）口服，每次75 mg，每天1次。

1.5.4 療程 2組療程均為12周。

1.6 觀察指標 （1）治療前后，采用統一帕金森病評分量表（UPDRS）[10]中第二分量表（UPDRSⅡ，日常生活活動）和第三分量表（UPDRSⅢ，運動功能檢查）對患者的運動癥狀情況進行評分，其中病情嚴重程度與分數呈正相關，分數越高則病情越嚴重。（2）采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[11]對患者的抑郁狀態情況進行評分，分數越高則病情越嚴重。（3）采用帕金森病生活質量量表（PDQ-39）[12]對患者的生活質量情況進行評價，生活質量越好則得分越低。（4）采用副反應量表（TESS）記錄和比較患者的不良反應情況。

1.7 統計方法 應用SPSS 22.0統計軟件包進行數據的統計分析。計量資料以均數 ±標準差(±s)表示，組間比較以兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料采用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的基線資料比較 中藥組48例患者中，男25例，女23例；年齡（67.54±7.81）歲；病程（7.35±3.76）年；改良Hoehn﹠Yahr分級：2級10例，2.5級19例，3級12例，4級7例；多巴絲肼片用藥劑量（586.9±171.5）mg/d。西藥組48例患者中，男27例，女21例；年齡（65.89±6.61）歲；病程（6.93±3.48）年；改良Hoehn﹠Yahr分級：2級11例，2.5級18例，3級13例，4級6例；多巴絲肼片用藥劑量（602.4±219.1）mg/d。2組患者的性別、年齡、病程、改良Hoehn﹠Yahr分級和多巴絲肼片用藥劑量等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分比較 表1結果顯示：治療前，2組患者的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且中藥組的降低作用均明顯優于西藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表12 組患者治療前后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分比較Table 1 Comparison of UPDRSⅡand UPDRSⅢscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表12 組患者治療前后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分比較Table 1 Comparison of UPDRSⅡand UPDRSⅢscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

治療后14.48± 7.32①②17.54±7.35①組別中藥組西藥組N 48 48 UPDRSⅡ治療前14.27±2.86 14.23±2.92治療后8.39± 1.72①②10.24±2.21①UPDRSⅢ治療前19.23±7.95 20.79±7.51

2.3 2組患者治療前后HAMD評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患者的HAMD評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的HAMD評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），但治療后組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后HAMD評分比較Table 2 Comparison of HAMD scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后HAMD評分比較Table 2 Comparison of HAMD scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較

組別中藥組西藥組治療后19.79±3.24①20.94±3.91①N 48 48 HAMD治療前30.69±8.07 29.98±7.35

2.4 2組患者治療前后PDQ-39評分比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的PDQ-39評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PDQ-39評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且中藥組的降低作用明顯優于西藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后PDQ-39評分比較Table 3 Comparison of PDQ-39 scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后PDQ-39評分比較Table 3 Comparison of PDQ-39 scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

治療后33.25± 3.24①②39.41±3.12①組別中藥組西藥組N 48 48 PDQ-39治療前47.98±4.53 48.16±4.25

2.5 2組患者不良反應情況比較 2組患者治療前后三大常規、肝腎功能、心電圖等安全性檢測指標均未見明顯異常。在臨床觀察過程中，有些患者服藥后出現不良反應，其中中藥組出現口干11例、惡心7例、便秘6例、輕度頭暈3例、乏力2例、視力模糊2例；西藥組出現口干16例、便秘9例、惡心8例、呵欠5例、多汗4例、幻覺1例；經對癥治療后癥狀消失。2組患者均未發現體位性低血壓、不隨意運動、心律失常等嚴重不良反應。表4結果顯示：2組患者的TESS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），表明中藥組的不良反應少于西藥組。

表4 2組患者TESS評分比較Table 4 Comparison of TESS scores in the two groups （±s，s/分）

表4 2組患者TESS評分比較Table 4 Comparison of TESS scores in the two groups （±s，s/分）

①P＜0.05，與西藥組比較

組別中藥組西藥組N Z 48 48 TESS 2.91±l.67①3.93±1.47-2.980

3 討論

帕金森?。≒D）是一種病變累及較為廣泛的慢性神經元變性疾病，其病變主要累及黑質、紋狀體多巴胺系統，直接引發以運動障礙為主的臨床表現，還累及其他部位的多巴胺系統，引起一系列的PD非運動癥狀[13]，如抑郁、焦慮、認知障礙、便秘等。有研究報道40%～80%PD患者會出現抑郁癥狀，以伴有輕至中度抑郁為主，二者發生率高達65.38%[14]，嚴重影響了患者的生活質量，并給社會、家庭帶來沉重的負擔。帕金森病合并抑郁狀態（PDD）的發生與患者年齡、受教育水平、抗PD藥物的使用密切相關，是由神經病理學、生物化學改變以及外源性的心理社會因素共同作用的結果[15]。然而PDD確切的病因學機制至今未明，可能是多種因素導致腦內5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）能神經遞質水平異常而引起抑郁癥的發生[16]，也可能是PD進一步發展導致功能損害的表現。目前西醫以抗抑郁藥物治療為主，以心理治療為輔，但一些抗抑郁藥物可能會加重PD癥狀，如果和抗PD藥物配伍不當，可能會引起嚴重的副作用，給后續治療帶來諸多不便和干擾。近年來研究表明，中醫藥在神經保護機制上具有多靶點、多途徑作用的優勢，在神經損傷性疾病的預防和治療方面有巨大的潛能[17]。因此，探索和研究安全有效的中藥制劑對治療PDD具有十分重要的意義。

中醫學中并無PDD相對應的病名，可將其歸屬于中醫“顫病”、“郁證”等范疇。筆者總結前人經驗，認為血瘀風動是PDD的基本病機。顫證年高者易患，人至老年，臟腑功能漸衰，元氣不足，運血無力，血行瘀滯，痹阻腦絡、經脈。腦絡不通，精血不能上榮，腦髓空虛，腦失其用，則見表情淡漠、反應遲鈍、遇事善忘等癥；經脈不暢，筋脈失養，則發生肢體拘緊、動作遲緩、姿勢不穩等癥。同時，瘀阻脈絡，亦可致氣道不暢，隨之氣行逆亂，渦旋亂竄而成風，最終發為震顫。中醫學有“因病致郁”和“因郁致病”之說。顫證病程纏綿，日久不愈，必然影響臟腑氣機功能，導致肝氣不舒，氣機郁滯而發為郁證。反之情志失調，郁怒憂思太過，亦可導致臟腑氣機失調；郁怒傷肝，肝氣不暢，氣滯而血瘀，筋脈失養，虛風內動而發為顫??；或肝郁化火生風，風陽暴張，竄入經絡，擾動筋脈，而致肢體拘急顫動。因此，筆者認為血瘀風動是PDD的基本病機。臨床常見的頭搖肢顫、行動遲緩、情緒低落，甚則神情呆滯、哭笑無常、語無倫次等皆為血瘀風動之象。據此病機特點，本研究應用具有活血化瘀、熄風止顫功效的加味五虎追風散治療PDD，取得了良好療效。

加味五虎追風散是在著名中醫古方“五虎追風散”基礎上化裁而成的，即在原方基礎上去有毒性的朱砂而加入壯藥大地棕根。方中天麻、僵蠶、全蝎活血化瘀、通絡熄風為君藥；蟬蛻既能祛外風，又能熄內風，解痙止顫為臣藥；制南星苦溫辛烈，善能開泄以祛風解痙為佐藥；主產于廣西的壯藥大地棕根為仙茅屬植物大葉仙茅的根莖，其微苦，性溫，歸腎、肝經，可補腎生髓、祛風活血以顧其根；諸藥合用，共奏活血化瘀、熄風止顫之功效，切中本病發病之病機。近幾年我們的前期研究也發現，加味五虎追風散不僅能改善PD患者臨床癥狀，而且能減少左旋多巴治療PD過程中出現異動癥的時間[18，19]。同時，通過現代藥理學研究發現，天麻提取物天麻素具有一定的抗抑郁作用，其機制或許與通過降低海馬組織炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平和增加腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的含量相關[20]。

本研究采用UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、HAMD、PDQ-39、TESS分別對患者的日常生活能力、運動功能、抑郁狀態、生活質量、服藥后副作用等進行了綜合的評估?；颊呓浖游段寤⒆凤L散聯合多巴絲肼片治療后，其對UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、PDQ-39評分的改善作用均優于對照組，而對HAMD評分的改善程度2組相當，但中藥組TESS評分明顯優于西藥組。表明加味五虎追風散治療PDD具有良好的臨床療效，不僅能改善患者的運動癥狀，提高患者的生活質量，而且其改善PPD患者抑郁狀態的效果與西藥相當，而不良反應相對較少。但由于本研究樣本量有限，觀察周期較短，故其確切的結論及遠期療效尚需今后擴大樣本量、延長治療周期及隨訪時間等以進一步研究驗證。