烏梅丸為基本方治療腸易激綜合征的Meta分析

陳秒旬， 鄭耿東， 陳瑞芳

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組以腹部不適或腹痛伴大便形狀異常及排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯呐R床癥候群，且缺乏解釋癥狀的細(xì)菌學(xué)、形態(tài)學(xué)及生化代謝異常的證據(jù)[1]。IBS在歐美國(guó)家患病率高達(dá)15%～24%；國(guó)內(nèi)患病率有逐年上升趨勢(shì)[2]，女性發(fā)病率高于男性，且發(fā)病有年輕化趨勢(shì)，多見于年齡50歲以下人群[3]。IBS臨床上可分為便秘型、混合型、腹瀉型以及不確定型，其中以腹瀉型為最多見[4]。IBS雖非急危重癥，但對(duì)患者的生活質(zhì)量及日常工作造成的損害程度與充血性心力衰竭、糖尿病、肝硬化及腎功能衰竭等慢性疾病大體等同[5]。目前該病發(fā)病機(jī)制及病因尚不完全明確，患者精神因素、腸道敏感性增高、腸道炎癥、腸道動(dòng)力學(xué)異常、腦腸軸相互作用以及遺傳因素成為IBS發(fā)病機(jī)制及病因研究的主要關(guān)注點(diǎn)[6]。西醫(yī)無根治IBS的方案，主要運(yùn)用曲美布汀、匹維溴胺、洛哌丁胺等藥物對(duì)癥處理，但遠(yuǎn)期療效不佳且復(fù)發(fā)率高。

已有研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療IBS可獲得較好遠(yuǎn)期療效且可減少不良反應(yīng)[7]。中醫(yī)古籍中無與IBS對(duì)應(yīng)的病名，一般將IBS歸屬中醫(yī)的“腹痛”、“泄瀉”、“便秘”等范疇。IBS中醫(yī)病因多牽涉內(nèi)傷七情、外感六邪、飲食不節(jié)、陽(yáng)氣不足等。臨床中該病多與患者情緒波動(dòng)有關(guān)，如焦慮、暴躁、憂郁、激動(dòng)等情緒均可誘發(fā)或加重癥狀。中醫(yī)認(rèn)為肝氣久郁則乘脾傷脾。正如明代張景岳所言“凡遇怒氣便作泄瀉，必先以怒時(shí)挾食，致傷脾胃，故但有所犯，即隨觸而發(fā)，此肝脾二臟之病也。蓋以肝木克土，脾氣受傷而然。”烏梅丸為仲景名方，其主要功效為祛寒溫臟，養(yǎng)血通脈，調(diào)和陰陽(yáng)。其中烏梅養(yǎng)肝瀉肝、化陰生津，當(dāng)歸養(yǎng)血濡潤(rùn)，黨參健脾助運(yùn)，桂枝、干姜、附子、花椒、細(xì)辛祛寒止痛、溫運(yùn)腸道，黃柏、黃連固陰清熱。全方以酸甘滋陰，以酸苦泄熱，以辛苦溫陽(yáng)通降。《傷寒論》中該方用于治療胃熱腸寒的蛔厥證，并提出“又主久利”，這與西醫(yī)臨床分型最多見的腹瀉型相合。

烏梅丸融寒性藥與熱性藥于一爐，避免了單用溫腸或清熱難以奏效的弊端。藥理研究[8]表明，烏梅可改善腸道環(huán)境，促進(jìn)膽汁分泌并具廣譜抗菌作用；方中黃連、附子、桂枝、當(dāng)歸、細(xì)辛等可調(diào)整腸管運(yùn)動(dòng)。在抵抗腸道感染、恢復(fù)胃腸功能、調(diào)整胃腸蠕動(dòng)方面，烏梅丸全方有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索常用數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、PubMed、the Cochrane library及Embase中的期刊論文、會(huì)議論文、學(xué)位論文等。檢索時(shí)間均從建庫(kù)時(shí)間至2018年8月。中文檢索詞包括：“腸易激綜合征”、“腸易激”、“腸激惹”、“黏液性腸炎”、“過敏性腸炎”、“烏梅丸”、“烏梅丸加減”、“烏梅湯”、“烏梅湯加減”等。英文檢索詞主要包括：“irritable bowel syndrome”、“IBS”、“colic myoneusosis”、“allergic colitis”、“Wumei Decoction”、“Wumei Pills”、“modified Wumei Pills”、“modified Wumei Decotion”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)類型為采用或未采用盲法的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文獻(xiàn)的納入對(duì)象的診斷主要參照2003年[9]、2006年版[10]RomeⅢ學(xué)術(shù)委員會(huì)制定的關(guān)于IBS的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其性別、年齡、種族不限。（2）干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西藥（包括中藥單體黃連素）對(duì)照；試驗(yàn)組采用烏梅丸（湯）或以烏梅丸（湯）為基本方加減的中藥（若合入其他方劑，則這個(gè)方劑的藥物不超出4味）單獨(dú)或聯(lián)合常規(guī)西藥治療，劑型不限。（3）文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)：①文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效。療效標(biāo)準(zhǔn)主要參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]和《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[12]，前者根據(jù)臨床癥狀和評(píng)分法分為痊愈、顯效、有效和無效4個(gè)等級(jí)，后者則包括顯效、有效和無效3個(gè)等級(jí)。治愈是指患者癥狀、體征消失，癥候積分減少≥70%。顯效：患者癥狀、體征明顯改善，50%≤癥候積分減少＜70%。有效：患者癥狀、體征好轉(zhuǎn)，35%≤癥候積分減少＜50%。無效：患者癥狀、體征加重或無明顯改善，癥候積分仍在同一級(jí)別或高于原級(jí)別水平。分析時(shí)，總有效率包括治愈率、顯效率及有效率。②文獻(xiàn)的次要結(jié)局指標(biāo)包括血漿P物質(zhì)水平、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及癥狀積分（參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療共識(shí)意見2010版》[13]或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定癥候積分，按照無、輕、中、重程度分別記0、1、2、3分）。凡具備以上1項(xiàng)或多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照研究均可被納入。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、綜述、基礎(chǔ)研究、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)等相關(guān)文獻(xiàn)；②干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 按預(yù)先制定好的表格，由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，然后交叉核對(duì)，若遇意見分歧時(shí)，則請(qǐng)教第三方或者通過討論以進(jìn)一步明確。資料提取內(nèi)容包括：作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、樣本量、性別、患者年齡、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用CochraneReviewer’s Handbook推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；②盲法實(shí)施；③分配隱藏；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報(bào)告；⑥其他相關(guān)偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用RevMan 5.3軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量中，計(jì)量資料采用平均差（MD），計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）或風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及兩者相對(duì)應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）來表示。各研究結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性因素則進(jìn)行亞組分析，并采用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)亞組內(nèi)各試驗(yàn)間P≥0.1且I2≤50%，表明試驗(yàn)間具備統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型；反之，應(yīng)分析異質(zhì)性來源，對(duì)不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性的試驗(yàn)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。設(shè)Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚以漏斗圖予以評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 首次檢索共獲得126篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，最終納入13篇[14-26]，共有患者1 029 例。治療組有 5 篇[14，17，24，25，26]單獨(dú)采用烏梅丸（煎）進(jìn)行治療，有 6 篇[15，16，19，20，21，22]采用烏梅丸加減進(jìn)行治療，2篇[18，23]采用烏梅丸聯(lián)合西藥進(jìn)行治療。對(duì)照組均采用西藥治療。檢索流程詳見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 最終納入的13篇文獻(xiàn)中，采用隨機(jī)數(shù)字表法的有 5 篇[17，18，21，23，24]，有 2 篇為對(duì)照試驗(yàn)[15，16]，其余6篇均未說明具體隨機(jī)方法；2篇文獻(xiàn)報(bào)告采用盲法[14，16]，其余均未提及是否采用；所有試驗(yàn)皆未報(bào)告是否采用分配隱藏；有2篇文獻(xiàn)提及未出現(xiàn)退出及脫落[14，15]，有1篇文獻(xiàn)對(duì)照組試驗(yàn)過程中提到2例患者自行停藥[16]，有4 篇文獻(xiàn)提及“隨訪”[14，15，18，21]，但未明確指出具體隨訪時(shí)間，提到不良反應(yīng)的共有 6 篇[14，15，16，16，23，25]。13篇文獻(xiàn)的總體質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow chart for literature retrieval

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 對(duì)納入的13個(gè)研究進(jìn)行總有效率的Meta分析。因I2=0%，表明各亞組試驗(yàn)間的總體異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與常規(guī)西藥對(duì)比，采用烏梅丸（湯）加減單用（OR=3.03，95%CI[1.98，4.62]，P ＜ 0.000 01）或聯(lián)合常規(guī)西藥（OR=4.48，95%CI[1.90，10.59]，P=0.000 6）可提高總有效率；烏梅丸（湯）加減治療IBS總體的總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥（OR=3.28，95%CI[2.25，4.79]，P ＜ 0.000 01）。見圖3。

2.3.2 治愈率 對(duì)11個(gè)研究進(jìn)行治愈率的Meta分析，因I2=0%，表明各亞組試驗(yàn)間的總體異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與常規(guī)西藥對(duì)比，采用烏梅丸（湯）加減單用（OR=2.59，95%CI[1.80，3.73]，P ＜ 0.000 01）可提高治愈率，但烏梅丸（湯）加減聯(lián)合常規(guī)西藥與常規(guī)西藥組的治愈率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.87，95%CI[0.93，3.75]，P=0.08）；烏梅丸（湯）加減治療IBS總體的治愈率優(yōu)于常規(guī)西藥（OR=2.42，95%CI[1.75，3.34]，P ＜ 0.000 01）。見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The general data of the included trials

2.3.3 復(fù)發(fā)率 對(duì)納入的2個(gè)研究[18，21]進(jìn)行復(fù)發(fā)率的Meta分析。因I2=0%，提示研究間異質(zhì)性可忽略，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：與常規(guī)西藥對(duì)比，使用烏梅丸（湯）加減治療IBS可降低臨床復(fù)發(fā)率（RR=0.21，95%CI[0.11，0.41]，P＜0.000 01）。見圖5。

2.3.4 血漿P物質(zhì)水平 對(duì)納入的3個(gè)研究[23，24，25]進(jìn)行血漿P物質(zhì)水平Meta分析，因I2=94%，提示研究間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：與常規(guī)西藥對(duì)比，烏梅丸（湯）加減治療IBS可降低患者的血漿P物質(zhì)水平（MD=15.33，95%CI[12.55，18.11]，P ＜ 0.000 01）。見圖6。

2.4 癥狀積分和不良反應(yīng) 共有7個(gè)試驗(yàn)[14，15，16，18，20，22，26]對(duì)癥狀積分做了統(tǒng)計(jì)。由于各試驗(yàn)的干預(yù)措施、計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)、計(jì)分項(xiàng)目及計(jì)分選擇時(shí)間不一致，故計(jì)分結(jié)果只能做描述性分析，無法行Meta分析。納入研究的癥狀積分改善情況見表2。各研究者對(duì)患者癥狀的側(cè)重點(diǎn)不同，其中：關(guān)注度最高是腹痛，有7個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了該項(xiàng)癥狀統(tǒng)計(jì)；其次是腹瀉、腹脹，有6個(gè)試驗(yàn)均進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)；再次是大便次數(shù)、大便性狀、排便急迫感，有3個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)；對(duì)于乏力等癥狀則關(guān)注較少。癥狀積分的差異與作者研究重點(diǎn)不同、所納入的患者中醫(yī)辨證分型不一致、個(gè)體差異等因素有關(guān)。但烏梅丸（湯）加減單用或聯(lián)合西藥在改善胃腸道癥狀上均明顯優(yōu)于西藥（P＜0.05）。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 2 Methodological quality evaluations of the included trials

圖3 以烏梅丸（湯）為基本方治療腸易激綜合征的總有效率Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot for the total effective rate of Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in treating IBS

13項(xiàng)RCT中有6項(xiàng)報(bào)道了不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組出現(xiàn)皮疹1例、失眠2例、惡心嘔吐2例、口干1例、肝功能異常1例，對(duì)照組出現(xiàn)皮疹1例、失眠2例、口干1例、腹瀉加重2例、腸鳴頭暈及偶發(fā)困倦2例，但均未影響兩者療效，并在停藥后自行緩解。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明烏梅方（湯）加減聯(lián)合西藥并未增加不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 通過制作總有效率的漏斗圖分析，結(jié)果可見圖中不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖7。

3 討論

圖4 以烏梅丸（湯）為基本方治療腸易激綜合征的治愈率Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for the cure rate of Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in treating IBS

圖5 以烏梅丸（湯）為基本方治療腸易激綜合征的復(fù)發(fā)率Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for the recurrence rate of Wumei Pills（Decoction）in treating IBS

圖6 以烏梅丸（湯）為基本方降低腸易激綜合征患者血漿P物質(zhì)水平的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot for Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in decreasing the plasma substance P level of IBS patients

本研究Meta分析結(jié)果顯示以烏梅丸為基本方治療IBS能改善其臨床癥狀，提高總有效率、治愈率，降低復(fù)發(fā)率，改善血漿P物質(zhì)水平，且安全性良好。在IBS的發(fā)生、發(fā)展中，胃腸運(yùn)動(dòng)異常、內(nèi)臟感覺過敏、心理壓力、腸道菌群失調(diào)和遺傳易感性等因素起重要作用。現(xiàn)代藥理研究表明：烏梅丸在控制炎癥、修復(fù)黏膜損害、調(diào)整胃腸功能方面有良好效果[27]；烏梅提取液可抑制腸道多種桿菌及球菌；烏梅丸組成藥物細(xì)辛和附子中的烏頭堿可抗炎鎮(zhèn)痛，且細(xì)辛還可提高免疫力及抗變態(tài)反應(yīng)[28，29]；烏梅丸的干姜有保護(hù)胃黏膜、抗病原微生物作用[30]。桂枝、干姜、人參、當(dāng)歸、附子等可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)。故烏梅丸具有抗炎、抑菌、調(diào)整腸道功能、增強(qiáng)免疫等作用，對(duì)治療IBS有確切的療效。

本研究具有以下局限性：（1）所納入的13個(gè)試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，有5篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，2篇為半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其余僅提及“隨機(jī)”，未做詳細(xì)說明。報(bào)告實(shí)施盲法有2項(xiàng)，其余均未提及。所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏方案。以上可導(dǎo)致各類偏倚發(fā)生。（2）干預(yù)措施不統(tǒng)一，治療組烏梅丸（湯）加減的中藥不完全相同，使干預(yù)措施呈現(xiàn)多樣化，影響因素眾多，但主要干預(yù)措施均可認(rèn)為是以烏梅丸（湯）基本方加減。對(duì)照組的西藥亦不盡相同。因此本研究結(jié)果只能反映以烏梅丸（湯）為基本方加減治療IBS的總體趨勢(shì)。（3）所納入研究記錄的療程為14～56 d，差異較大；報(bào)道退出及脫落情況的有2項(xiàng)，但未行患者意向治療（ITT）分析；隨訪觀察有4個(gè)試驗(yàn)提及隨訪時(shí)間不等，有3個(gè)月，亦有6個(gè)月，余研究均未提及。（4）療效指標(biāo)無統(tǒng)一判定標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)中共有7個(gè)試驗(yàn)評(píng)估治療前后胃腸道癥狀積分，且結(jié)果均表明以烏梅丸（湯）為基本方治療IBS改善胃腸道癥狀優(yōu)于常規(guī)西藥，但因?yàn)楦黜?xiàng)試驗(yàn)的評(píng)估時(shí)間、計(jì)分方式、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)以及各研究所關(guān)注的癥狀不完全一致，故未對(duì)此進(jìn)行Meta分析。

表2 納入研究的癥狀積分改善情況Table 2 The improvement of symptom scores in the included trials

圖7 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot for the publication bias of the included trials

綜上，相比常規(guī)西藥治療方案，以烏梅丸為基本方加減治療IBS可顯著提高臨床療效，改善胃腸道癥狀，降低復(fù)發(fā)率，改善血漿P物質(zhì)水平，且較為安全。由于本研究所納入研究的質(zhì)量不高、樣本量偏少，導(dǎo)致一定偏倚存在。為給臨床運(yùn)用以烏梅丸為基本方治療IBS提供可靠度更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本、高質(zhì)量的進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究。