陽性癥狀為主型精神分裂癥腦半球間功能連接的靜息態功能MRI研究☆

邱少娟 齊張璋 陳觀茂 趙蓮萍△ 趙輝 賈艷濱 鐘舒明孫堯 黃力 王穎

精神分裂癥（schizophrenia,SZ）是嚴重影響患者認知功能的精神疾病，其復發率、致殘率高，嚴重威脅患者生存和生活質量[1]。20世紀80年代，英國和美國精神病學家提出將SZ分為以陽性癥狀為主（Ⅰ型）和以陰性癥狀為主（Ⅱ型）的兩型[2-3]，以幫助區分其病因、發病機制、治療方法及預后等?；隗w素的鏡像同倫連接 （voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）是一種可靠、可重復的靜息態功能MRI（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）指標，用以評估左右側腦半球相同起源的神經元內源性自發活動[4]，目前已經在 SZ[5-7]、抑郁癥[8]、孤獨癥譜系障礙[9]、癲癇[10]和帕金森病[11]的研究中廣泛應用。 既往關于SZ的VMHC研究[5-7]結果不一致，可能由于未區分陽性癥狀和陰性癥狀為主型患者，其不同的病理機制對結果產生影響。為排除這種可能性，本研究僅納入陽性癥狀為主型SZ患者進行VMHC分析，以期為其可能的神經病理生理學機制提供更充分的影像學依據。本研究假設陽性癥狀為主型SZ患者與正常對照相比兩側腦半球間功能活動發生改變，并且VMHC異常腦區與陽性癥狀存在相關。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2014年5月至2016年10月暨南大學附屬第一醫院精神心理科的門診和住院患者。納入標準：①符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標準；②年齡18～55歲；③右利手；④陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）的陽性癥狀分量表中評估為中度的條目數≥3項，而陰性癥狀分量表中評估為重度的條目數＜3項[2]；⑤陽性癥狀評定量表（scale for assessment of positive symptoms，SAPS）中第 7 項（幻覺）、第 20項（妄想）、第 25項（怪異行為）、第 34項（陽性思維形式障礙）任意一項評分≥3分[3]。排除標準：①共病其他精神疾病，包括符合軸I診斷標準的其他精神障礙；②伴有神經系統疾病，或其他嚴重或不穩定的軀體疾?。虎塾蠱RI檢查禁忌證。共入組18例患者。

對照組為2014年5月至2016年12月招募自暨南大學附屬第一醫院的學生、教職工及廣告征集的健康志愿者。入組標準：①既往和目前無精神疾病；②一級親屬中無精神障礙或遺傳性神經系統疾病；③年齡18～55歲；④右利手。排除標準：①有神經系統疾病，或其他明確的軀體疾?。虎谟蠱RI檢查禁忌證。共入組22名對照。

所有研究對象由受試者本人或家屬簽署知情同意書。本研究得到暨南大學倫理委員會審核批準，倫理審批號：[2014]倫審批科018號。

1.2 研究方法

1.2.1MRI數據采集 所有被試進行MRI掃描，使用美國GE公司Discovery 750 3.0 T超導MR，采用8通道相控陣表面頭線圈采集功能及結構像數據。受試者掃描時靜息平臥，平靜呼吸，閉眼保持清醒，不做任何思維活動，頭部兩側放置墊子固定頭部，并最大限度地減少身體主動與被動運動。首先進行常規結構像的MRI平掃，排除顱腦內器質性病變，然后進行rs-fMRI圖像采集。rs-fMRI采用血氧水平依賴梯度回波—回波平面成像序列行軸位掃描，重復時間 2000 ms，回波時間 25 ms，視野 240 mm×240 mm，翻轉角 90°，層厚/間距3.0 mm/1.0 mm，矩陣64×64，激勵次數1，層數35，每次采集210個時間點，掃描時間7 min。結構像采用三維顱腦容積MRI序列行軸面掃描，重復時間 8.2 ms，回波時間 3.2 ms，翻轉角 12°，反轉時間 380 ms，矩陣 256×256，視野 240 mm×240 mm，激勵次數 1，層厚/間距 1.0 mm/0 mm，掃描時間3 min 45 s。所有掃描操作由1名熟悉MRI操作的放射科醫生完成。

1.2.2圖像數據預處理 基于MATLAB平臺，采用DPARSF和SPM8軟件對rs-fMRI圖像數據進行預處理。具體過程主要包括DICOM圖像格式轉換，剔除數據集前10個時點以保持磁場穩定性，以數據集中間圖層為參照進行層時間校正，被試頭動校正（剔除頭動平動＞2.0 mm，或轉動＞2.0°的受試者數據），配準到標準空間（重采樣為3 mm×3 mm×3 mm），對配準后的數據進行空間平滑（平滑核半高全寬6 mm）、低頻濾波、去線性漂移和回歸去除協變量（頭動、腦白質、腦脊液和全腦均值信號）。

1.2.3VMHC計算 使用DPARSF軟件對預處理結果進行VMHC分析。首先計算大腦半球每一對左右位置對稱體素之間血氧依賴水平（blood oxygen level dependent,BOLD）信號的Pearson相關系數，通過Fisher r to z變換將此相關系數r轉為z矩陣，從而得到每名被試的VMHC腦圖。

1.3 統計學方法使用SPSS 17.0進行數據分析。兩組間年齡等比較采用獨立樣本t檢驗，性別比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。采用DPABI軟件對兩組VMHC值進行雙樣本t檢驗，將年齡、性別、頭動參數作為協變量。用高斯隨機場（Gaussian random field,GRF）多重比較校正，以校正后單個體素P＜0.001，同時簇大小P＜0.05的腦區定義為差異有統計學意義的區域。進一步提取組間差異有統計學意義的腦區VMHC值，與患者病程、發病年齡、PANSS總分和陽性癥狀得分進行Pearson相關分析，采用Bonferroni法進行多重校正。

2 結果

2.1 人口學和臨床資料1例患者因頭動超出標準被剔除，最終入組18例患者和22名對照。兩組性別（P=0.62）、年齡（P=0.53）的差異均無統計學意義，見表 1。

2.2 VMHC值患者組與對照組的VMHC值相比，患者組在雙側眶額回（t=-5.31，P＜0.01）、梭狀回（t=-6.09，P＜0.01）及枕中回（t=-4.86，P＜0.01）的VMHC值減低，見表2和圖l。未發現患者組雙側半球間VMHC值增高的腦區。

2.3 VMHC值與臨床特征相關性患者組雙側眶額回、梭狀回和枕中回腦區VMHC值與病程、發病年齡、PANSS總分和陽性癥狀得分均無統計學相關性（均 P＞0.05）。

3 討論

VMHC是分析兩半球間功能連接強度的rsfMRI指標[4]。本研究采用VMHC方法對SZ陽性癥狀為主型患者進行全腦半球間功能連接分析，結果發現患者雙側眶額回、梭狀回及枕中回存在VMHC值減低，提示SZ陽性癥狀為主型患者存在上述腦區的半球間功能協同性減弱。

表1 患者組與對照組人口學及臨床資料

表2 患者組VMHC值較對照組減低的腦區

眶額回是前額葉皮質的一部分，接收并整合來自其他大腦皮層區域幾乎所有感官刺激并發出指令，在認知與情感處理中起極其重要的作用[12]。本研究發現，SZ陽性癥狀為主型患者眶額回皮質VMHC減低，提示SZ陽性癥狀為主型患者在靜息狀態下雙側眶額回功能連接減弱。既往meta分析研究[13]顯示，在SZ患者中以思維瓦解、幻覺和妄想為核心的陽性癥狀與神經認知功能相關，包括言語記憶、視覺記憶、工作記憶及處理速度等，它們與眶額皮質功能密切相關[14]?；趓s-fMRI的神經影像學研究顯示，SZ患者雙側眶額皮質多個亞區與前額區域、紋狀體和扣帶回等存在廣泛功能連接減低[15-17]。HE等[18]發現SZ患者雙側眶額皮質低頻振幅比率（fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF）減低，并且右側眶額皮質減低程度與興奮/激越以及思維瓦解的癥狀相關。基于結構MRI的研究發現SZ患者眶額回皮層厚度變薄[19]和灰質體積減小[20]，其中首發未用藥SZ患者皮層厚度減低與其陽性癥狀嚴重程度呈負相關[19]，提示眶額回結構損傷可能是SZ早期病程中特定癥狀發生的主要病理基礎[16]。本研究發現SZ陽性癥狀為主型患者雙側眶額皮質半球間功能連接破壞，這可能與其認知功能損傷和情緒處理能力下降有關。

圖1 患者組（n=18）與對照組（n=22）rs-fMRI基于體素鏡像同倫連接（VMHC）有差異的腦區。藍色為患者組VMHC值低于對照組的腦區，包括雙側眶額回、梭狀回、枕中回。圖中數值為該軸位圖像與蒙特利爾神經病學研究所（MNI）坐標（x=0，y=0，z=0）的相對距離

梭狀回是腹側顳葉上十分重要的區域，由于它開始于枕葉，結束于顳葉，故梭狀回是承上啟下的過渡區域，是視覺和認知處理的核心腦區[21]，與面孔識別和面孔抽象信息處理密切相關[22-23]。本研究發現SZ陽性癥狀為主型患者雙側梭狀回的VMHC值減低，提示雙側梭狀回半球間功能協同關系受損，既往研究發現SZ患者雙側梭狀回、中央前回和輔助運動區VMHC值減低[24-26]，提示患者初級感覺運動網絡合作受損可能是SZ重要的病理基礎?；诰植恳恢滦裕╮egional homogeneity,ReHo）的rs-fMRI研究表明，SZ患者梭狀回存在異常激活[27-28]。王瑩等[28]發現梭狀回ReHo值與陽性癥狀嚴重程度存在負相關。MENNIGEN等[29]基于結構MRI的研究發現SZ患者梭狀回灰質密度減低，通過并行獨立成分分析（parallel independent component analysis,ICA），發現 PANSS 中妄想、可疑、幻覺和焦慮項目的評分增高與梭狀回的灰質密度減低有關。本研究支持上述研究結果，進一步為SZ初級感覺處理系統受損提供了影像學證據。

枕中回是初級視覺處理中心，枕葉損傷與SZ患者幻視的產生及早期視覺處理缺陷有關[30-31]。本研究發現SZ陽性癥狀為主型患者雙側枕中回VMHC值減低，提示其枕中回半球間功能連接受損。已有研究發現SZ患者雙側枕中回VMHC值減低[6-7]，并推測這種較低水平感覺皮層受損可能向上延伸到其他認知功能，如視覺注意[32]和知覺關閉[33]。FUJIMOTO等[34]使用基于腦磁圖和腦電圖的方法發現SZ患者幻聽癥狀與枕葉區域損傷存在正相關。本研究發現雙側枕中回的連接減低，提示陽性癥狀為主型SZ患者不僅存在高級感覺運動功能受損，同時也合并初級感覺運動功能受損，為SZ出現與視覺相關的認知和信息處理能力下降提供了影像學依據。

綜上所述，本研究發現SZ陽性癥狀為主型患者雙側眶額回、梭狀回及枕中回間功能連接減低，這些異常功能整合和交互可能造成神經認知功能、軀體內感受加工和情緒環路異常。兩半球間的VMHC可能作為評估SZ陽性癥狀為主型患者兩側大腦半球連接異常的有效輔助方法，為SZ神經病理機制提供客觀影像學依據。本研究還存在一定局限性：①樣本量較小，并且未收集患者組受教育程度信息，無法與對照組進行匹配；②橫斷面對照研究，未對患者治療后的腦區活動改變進行跟蹤隨訪；③未與陰性癥狀為主型SZ患者進行比較，所得結果并不能說明是陽性癥狀為主型SZ患者所特有的變化。本研究中異常腦區VMHC值與陽性癥狀得分未發現相關，可能與樣本量較小有關。下一步的研究需擴大樣本量，將患者組與對照組的受教育年限匹配，進行縱向隨訪，納入陰性癥狀為主型患者進一步比較，并將多模態神經影像分析方法與VMHC結果相結合，從而得到更有說服力的SZ患者神經影像學改變，以期為探明SZ患者的神經病理學機制提供影像學依據。