合并非瓣膜性房顫急性腦梗死2周內腦出血轉化的危險因素

羅軒文 羅偉良

國內報道非瓣膜性房顫 （non-valvular atrial fibrillation,NVAF）占所有房顫 （atrial fibrillation,AF）的65.2%[1]，國外一項研究發現新發AF中NVAF占84.7%[2]。近幾年國外指南推薦輕度NVAF腦梗死患者于起病后第3 d，中度于第6 d，重度于第12 d開始抗凝治療，抗凝前行影像學排除腦出血（intracranial hemorrhagic,ICH）[3]。 本研究對我科NVAF急性腦梗死患者于2周內抗凝治療前或病情變化時行頭顱CT和/或MRI檢查診斷ICH轉化、分析相關的危險因素，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象2015年1月至2018年3月在惠州市中心人民醫院神經內科連續住院的發病3 d內NVAF急性腦梗死患者。入組標準：①急性腦梗死診斷符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南制定的標準[4]；②發病當天或入院當天均經頭顱CT或MRI排除腦出血；③AF由入院時12導心電圖，或24動態心電圖或長程心電圖監護診斷，或病史有經心電圖診斷的AF。排除標準：①心臟瓣膜病變性AF：風濕性二尖瓣病，急性感染性心內膜炎，既往行“人工心瓣膜置換術、二尖瓣修補術”等心臟瓣膜手術；②腦梗死后行靜脈溶栓治療；③不同意在起病2周內復查頭顱CT和/或MRI者。

1.2 研究方法依患者梗死嚴重程度，輕度腦梗死于起病后第3天，中度于第6天，重度于第12天開始抗凝治療前復查頭顱CT或MRI。如果患者在此期間出現頭痛或美國國家衛生研究院的卒中評分（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）增加≥3分，則行頭顱CT或MRI檢查，以確定是ICH轉化還是梗死加重。ICH轉化分型：依E CASS I標準[5-6]，①HI-I型：圍繞梗死區域邊緣部位的小出血點；②HI-II型：梗死灶內融合成片的出血，但是沒有占位效應；③PH-I型：不超過梗死區30%的出血塊，有輕度占位效應；④PH-II型：出血超梗死體積30%的出血并有明顯的占位效應，或顱內其它部位出血（包括蛛網膜下腔出血）。腦梗死的嚴重程度依下述兩種評分：①NIHSS評分：輕微的非致殘性腦梗死（NIHSS＜8分）、中度腦梗死（NIHSS 評分 8～15 分）、重度腦梗死（NIHSS≥16分）[3]；②Alberta卒中操作早期CT評分（Alberta Stroke Programme Early CT Score,ASPECTS）以及后循環的ASPECTS評分（posterior circulation Alberta Stroke Programme Early CT Score,pc-ASPECTS），≤7分則為嚴重腦梗死[7-8]。進展性卒中為發病后72 h內NIHSS評分增加≥3分[9]。AF患者出血的風險依HAS-BLED評分，＜3分為低風險，≥3分為高風險[5,10-11]。每周飲酒次數＞8次定義為酗酒[12]。腦梗死發病前48 h內服用過抗凝藥或72 h內服用過抗血小板藥為有抗凝、抗血小板藥物服用史。常規凝血功能為國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間。依復查影像學是否有ICH將患者分為ICH轉化和無ICH轉化組，對兩組相關因素進行分析。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0進行統計學分析，連續變量以（±s）表示，使用獨立樣本t檢驗分析；分類變量以計數和百分比表示，使用卡方檢驗進行分析。多因素分析采用二元logistic回歸分析，調整相關混雜因子，使用95%CI及OR表示該因素與ICH轉化發生相關的聯系強度。所有檢驗均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料共有150例NVAF急性腦梗死患者，符合入組126例，按TOAST卒中分型為心源性栓塞型[13]，其中男 72（57.1%）例，女 54（42.9%）例，平均年齡（74.27±9.59）歲。 ICH 轉化組 34（27.0%）例，無ICH轉化組 92例（73.0%）例（見表1）。

2.2 NVAF腦梗死2周內ICH轉化的危險因素的單因素分析單因素分析結果顯示，發病后收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞100 mmHg、重度的腦梗死、進展性卒中、ASPECTS（pc-ASPECTS）評分≤7分、HAS-BLED評分≥3分，差異有統計學意義（P＜0.05）；而性別（P=0.164），年齡（P=0.584），常規凝血功能結果（P＞0.05），吸煙（P=0.385）、酗酒史 （P=0.720）、抗 凝 （P=0.451）或 抗 血 小 板 （P＝0.781）藥物服用史，既往卒中或 TIA（P＝0.994）、高血壓（P＝0.407）及糖尿病（P＝0.072）病史，差異無統計學意義（見表 1、2）。

表1 非瓣膜性房顫腦梗死2周內抗凝治療前腦出血轉化危險因素的單因素分析

表2 不同程度的腦梗死的出血轉化及趨勢卡方檢驗

2.3 NVAF腦梗死2周內ICH轉化的危險因素的多因素分析通過單因素分析，對有統計學意義的危險因素進行多因素logistic回歸分析，調整混雜因素，結果示：發病后收縮壓≥160 mmHg或舒張壓＞100 mmHg、重度的腦梗死、進展性卒中、ASPECTS （pc-ASPECTS）≤7 分、HAS-BLED 評分≥3分為ICH轉化的獨立危險因素（均P＜0.05）（見表 3）。

3 討論

NVAF急性腦梗死患者ICH轉化的發生率仍不清楚[14]，本組NVAF急性腦梗死ICH轉化率為27.0%（34/126）。NVAF患者持續抗凝治療預防腦梗死的ICH患者，＞50%于3個月內死亡，僅約20%日常生活能獨立[15]。所以，歐美的指南推薦行抗凝治療前應行頭顱CT或MRI檢查以排除ICH轉化[3]。

3.1 高血壓與腦出血轉化本研究顯示入院及復查影像學時收縮壓＞160 mmHg的患者較收縮壓＜160 mmHg的出血率增加16.14倍（OR 17.143，95%CI 5.431～54.113，P＜0.01） 及 30.75 倍 （OR 31.751， 95%CI 8.238～122.377，P＜0.01）； 入院及復查影像學時舒張壓＞100 mmHg的患者較舒張壓＜100 mmHg的出血率增加4.08倍 （OR=5.077，95%CI：1.421～18.137，P=0.012） 及 9.60 倍 （OR=10.599， 95%CI：1.712～65.618，P=0.011）。 心源性腦栓塞梗死病情常較重，早期即達水腫高峰甚至腦疝，梗死區域內的小動脈、毛細血管和/或小靜脈壁因缺血缺氧產生內皮損傷，急性期血管調節能力受損，高血壓加重血管內皮損傷，導致出血[16]。

3.2 重度腦梗死與腦出血轉化本研究顯示入院及復查影像學時前循環重度腦梗死的ICH率較輕、 中度梗死增加 3.07倍 （OR 4.069，95%CI 1.578～10.492， P=0.004） 及 5.27 倍 （OR 6.271，95%CI 2.409～16.323，P＜0.01）；前循環梗死的面積越大則NIHSS評分越高，NIHSS評分分級的趨勢卡方檢驗結果，梗死面積與出血風險成正比 （P＜0.01）。然而，后循環腦梗死的面積與NIHSS評分不一定成正比，如MRI示一側小腦半球大面積腦梗死的患者，可僅表現為眩暈和一側肢體的共濟失調，NIHSS 2分。為預測超早期腦梗死患者靜脈溶栓后的功能結局和癥狀，BARBER[7]和PUETZ[8]等提出前循環的ASPECTS及后循環的pc-ASPECTS評分，≤7分者較＞7分者功能預后差及風險高。但尚無應用該評分對NVAF急性腦梗死患者2周內ICH轉化風險評估的報道，本研究使用該評分對前后循環進行梗死面積與嚴重程度的判定。結果示ASPECTS或pc-ASPECTS評分≤7分對NVAF急性腦梗死2周內ICH轉化有統計學意義（P＜0.01），評分≤7分者的 ICH率較評分＞7分者 增 加 12.85 倍 （OR=13.848，95%CI：4.461 ～42.983，P＜0.01）。 ASPECTS（pc-ASPECTS）評分可能有助于預測NVAF急性腦梗死2周內的ICH轉化風險。

表3 非瓣膜性房顫腦梗死2周內抗凝治療前腦出血轉化危險因素的logistic分析

3.3 進展性卒中與腦出血轉化本研究結果顯示進展性卒中較非進展性卒中發現ICH轉化的幾率增加 3.09 倍（OR=4.089，95%CI：1.382～12.093，P=0.011），與ICH轉化顯著相關。ICH轉化可因直接損傷，或血腫壓迫局部神經支配區，增加NIHSS評分。

3.4 HAS-BLED評分與腦出血轉化HAS-BLED評分用于預測AF患者口服抗凝藥并發出血尤其是ICH[10,12]。本研究顯示HAS-BLED評分≥3分的患者的ICH風險較評分＜3分患者增加24.04倍（OR=25.041，95%CI：7.713～81.298，P＜0.01），高危組的出血率為58.1%。但國外指南指出，HASBLED評分≥3分不是抗凝治療的禁忌，需要綜合考慮高血壓、肝腎功能異常等因素[3]。

3.5 腦出血轉化的類型及結局評估本研究結果顯示82.4%（28/34）的ICH轉化患者為非PH-II型，以梗死灶內滲血及無明顯占位效應的小血腫為主。28例非PH-II型患者中死亡2（7.1%）例，余26例患者出院時 NIHSS為（16.0±9.4）分，其中 2（7.69%）例NIHSS較出血前增加≥3分。6例PHII型患者中死亡1（16.7%）例，余5例患者出院時NIHSS 為（17.0±10.7）分，其中 1（20.0%）例 NIHSS較出血前增加≥3分。大血腫（PH-II型）較非PHII型的結局差、死亡率高，與國內外的研究結論一致[6,17]。

由于本研究為單中心病例研究，少數患者不合作，樣本量偏少可能影響統計學效度。未來結合本研究關于ICH轉化危險因素，擴大研究樣本，指導臨床工作。