年輕膀胱癌患者50例臨床及病理特征分析

李新新,畢建斌

(中國醫科大學附屬第一醫院泌尿外科,遼寧沈陽 110001)

膀胱癌是泌尿系最常見的腫瘤之一,據統計在中國膀胱癌發病人口標準化率為3.03/10萬,在男性中排位第七,在女性中排名十位之后[1]。目前雖然膀胱癌的致病危險因素以及治療方式已經研究得非常深入,但在年輕人膀胱癌生物學行為及預后方面,不同的研究仍存在較大的差異。之前研究對于年輕人年齡的定義標準不盡相同,年齡值處于20～40歲之間。年輕人年齡定義的不一致導致在不同研究中臨床病理特征方面存在較大差異。此外年輕人膀胱癌的發病率較低,大多數研究納入的患者數較少,本研究將年輕人年齡上限值定為30歲并系統回顧了我院30歲以下膀胱癌患者臨床病理特征及其預后。

1 資料與方法

本研究回顧分析了中國醫科大學附屬第一醫院2007年9月至2016年9月收治的50例30歲以下膀胱癌患者的病例資料。著重系統整理了患者的病理資料,包括腫瘤的類型、分期、分級以及其他病理特征。腫瘤分級采用2004 World Health Organization Classification System,分期采用2010年美國癌癥分期系統聯合委員會(American Joint Committee On Cancer Staging System,AJCC)。同時我們還收集了患者的吸煙、用藥病史、腫瘤的治療及臨床結果。腫瘤復發定義為術后在原位或其他位置出現新的膀胱移行上皮腫瘤。

1.1 臨床資料本研究共收集到50例患者信息,其中男性34例,女性16例；男女比為2.125∶1。年齡12～30歲,平均(27.70±0.82)歲。其中小于20歲6例,20～25歲12例,26～30歲32例。病程2周至6個月不等。24例存在不同程度的肉眼血尿,3例存在尿路刺激征,1例尿路感染,其余均為健康體檢發現。入院后所有患者均檢查泌尿系超聲、盆腔CT、膀胱鏡及IVP,其中45例患者(90%)檢查泌尿系超聲提示胱內低回聲占位,16例(32%)檢查盆腔CT提示膀胱占位病變。IVP檢查提示所有患者腎臟及輸尿管均未見異常,但其中10例(20%)可見膀胱壁局部充盈缺損,顯示存在膀胱占位。膀胱鏡檢查均發現腫物：42例單發，8例多發,其中2例患者腫物數目大于5個。腫瘤位于側壁24例,其中左側壁14例,右側壁10例；頂壁4例；膀胱頸7例；三角區7例；多發者8例。這些病例中有30例可以獲得既往病史資料,其中26例有吸煙習慣,吸煙史2～5年,平均每日吸煙10支左右。3例有膀胱癌家族史。

1.2 治療方式非肌層浸潤性膀胱癌患者均行經尿道膀胱腫瘤電切術,術后接受規律膀胱灌注化療,藥物以蒽環類藥物為主。所有患者前2年每3個月行膀胱鏡檢查,第3年開始每6個月1次,第5年開始每年1次。肌層浸潤性膀胱癌患者根據腫瘤分期在電切術后再接受根治性膀胱切除、放療、化療或綜合治療。

2 結 果

2.1 病理結果所有患者術后病理回報均為尿路上皮癌。非肌層浸潤性尿路上皮癌患者共44例,10例為低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤(papillary urothelial neoplasm of low malignant potential,PUNLMP),27例為低級別乳頭狀尿路上皮癌(low-grade papillary urothelial carcinoma，LGPUC),7例為高級別尿路上皮癌(high-grade papillary urothelial carcinoma,noninvasive,HGPUC)。肌層浸潤性尿路上皮癌(high-grade invasive urothelial carcinoma,INVUC)共6例,其中侵及肌層5例(淺肌層4例,深肌層1例),侵及膀胱周圍組織1例,無盆壁及子宮、陰道、前列腺及直腸浸潤。臨床分期為Ta 6例,T1 38例,T2a 4例,T2b1例,T3期1例,T4期0例。其中淺表性膀胱腫瘤共44例,占本組患者的80%。尿路上皮腫瘤患者中年齡和腫瘤類型的分布見表1。

表1 尿路上皮腫瘤患者中年齡和腫瘤類型的構成比分布[例數(%)]

PUNLMP:低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤；LGPUC:低級別乳頭狀尿路上皮癌；HGPUC：高級別乳頭狀尿路上皮癌；INVUC:浸潤性尿路上皮癌。

2.2 隨訪資料本研究50例患者均獲得隨訪,隨訪時間為16～78個月不等,平均隨訪時間為40個月。表2展示了年輕尿路上皮腫瘤患者的預后信息。非肌層浸潤性尿路上皮癌患者首次均行經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral bladder tumer resection,TURBT)治療,術后均行膀胱灌注化療。需要補充說明的是低級別尿路上皮癌患者中10例存在局部復發(7例復發1次,2例復發2次,1例復發4次),且復發高峰期為初次術后6～12個月,此時期復發的患者為8例,復發1～2次的患者后再行TURBT,復發4次的患者后行根治性膀胱全切術；高級別尿路上皮癌患者2例侵及肌層(1例行根治手術,存活至今；未行根治手術者死亡)。侵及膀胱周圍組織的1例患者,雖行根治手術,但術后發生遠處轉移,于術后16個月死亡。7例初次或者復發進展后接受過膀胱全切尿流改道的患者中,據家屬描述有4例患者存在不同程度的心境低落及焦慮。

表2 年輕尿路上皮腫瘤患者的預后[例(%)]

PUNLMP:低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤；LGPUC:低級別乳頭狀尿路上皮癌；HGPUC：高級別乳頭狀尿路上皮癌；INVLP：尿路上皮癌侵及黏膜固有層(urothelial carcinoma invading the lamina propria)；INVMP：尿路上皮癌侵及肌層(urothelial carcinoma invading the muscularis propria);INVPS：尿路上皮癌侵及膀胱周圍軟組織(urothelial carcinoma invading the perivesical soft tissue)。

3 討 論

膀胱癌的主要發病人群為中老年人,45歲以前的發病率處于較低水平,之后逐漸上升。中位發病年齡男性為69歲,女性為71歲,統計數據顯示男女比為3∶1[1]。膀胱癌在年輕人中的發病水平比較低,但也會因年輕人年齡定義的差異而有所差距。據報道40歲以下年輕人中膀胱癌的發病率為1.0%～2.4%,但小于20歲的發病率僅為0.1%～0.4%[2]。在本研究中,所有患者初次診斷膀胱癌的年紀均小于30歲,男女比為2.125∶1,性別比例與中老年人相比稍有降低。26～30歲之間的膀胱癌患者最多,共32例(64%)；20～25歲12例(24%)；小于20歲6例(12%)。

總體來說年輕膀胱癌患者病理分級及分期較好,多數為單發、低分級、乳頭狀腫瘤。PANER等[1]匯總了282例年輕膀胱癌患者病例資料,并按<20歲、20～<30歲及30～40歲分為3組,統計結果顯示在<20歲及20～<30歲患者組中95%為低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤(PUNLMP)或低級別尿路上皮癌(LGPUC),而30～40歲組80%為低級別,20%為高級別。并且隨年齡分組的遞增,Grade1移行上皮癌的發病率在降低而Grade2、3卻在增加。在30～40歲組中有12.7%的患者為Grade3,但未在<20歲患者組發現此分級的患者。STANTON等[3]研究發現,在其觀測的59例<30歲年輕人膀胱癌病例中,<20歲的患者(17例)均為PUNLMP或LGPUC,而20～<30歲患者組卻有31%為高級別。在低分級病例中,PUNLMP復發率較高,但進展為更高分級及分期的能力較弱,因此PUNLMP與LGPUC在臨床特征方面有差異[4]。ALANEE等[5]從SEER數據庫檢索到的1973～2003年140例年齡小于18歲的患者中PUNLMP為50.7%。在本研究中10例(20%)為PUNLMP,27例(54%)為LGPUC,7例(14%)為HGPUC,其中<20歲的6例患者中有5例為PUNLMP,低分級患者占74%,與先前研究相比所占比例相對較低。

研究顯示,年輕人膀胱癌往往比老年人預后更好。TELLI等[6]對比了56例40歲以下(44.6%為30歲以下)和112例大于40歲的膀胱癌患者腫瘤特點及預后發現,在腫瘤直徑<3 cm,PUNLMP,低級別腫瘤,以及復發率等方面兩組差異顯著(百分比對比分別為89%vs.61%、28%vs.16%、64%vs. 49%,30%vs47%),年輕組17例(30%)復發,12例進展為高級別,而老年組53例(47%)復發,26例進展為高級別。在生存率方面,5年總生存率之比為100%vs.88.1%,無復發生存率及無進展生存率無明顯差別。年齡與膀胱癌的復發密切相關,WEN等[7]研究發現在42例年齡小于40歲分期大于pT2的患者中,有3例(7.1%)復發,與之形成對比的是在44例年齡大于60歲的患者中17例(38.6%)復發。另有研究報道[8],23例年齡小于20歲的尿路上皮腫瘤的患者,中位隨訪4.5年,全部存活。但YOSSEPOWITH等[9]研究發現對于淺表膀胱癌患者,年輕組(平均年齡34.6歲)與老年組(平均年齡65.3歲)預后無明顯差別。但此研究納入較多30～40歲患者,處于該年齡段患者往往與老年患者在腫瘤的分期及分級方面更加相似,與小于30歲患者差異較大[10]。在本研究中29例患者存活無復發,其中包括10例低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤,17例低級別尿路上皮癌,其余2例為高級別。因此年輕人膀胱癌預后一般較良好,尤其是小于20歲的患者,但隨年齡增加,預后逐漸變差。

年輕人膀胱癌的病理診斷并不困難,但因其發病率低,臨床癥狀不明顯,所以在診斷過程中存在不同程度的耽誤與延遲。本組資料中,44%的患者是通過健康體檢方式發現膀胱內占位性病變,進一步檢查明確為膀胱移行細胞癌,由此可見健康篩查對于年輕人也具有十分重要的作用。在膀胱移行細胞癌始發癥狀中,血尿是最常見的主訴癥狀,特別是鏡下血尿的患者更需引起臨床醫生的重視,并加以鑒別。泌尿系超聲和膀胱鏡檢查是診斷膀胱移行細胞癌最重要的兩種手段,簡便易行,非常適合于膀胱癌的初篩。然而,年輕患者對膀胱鏡檢查常有恐懼和抵觸情緒,可能延遲診斷的時間,需要加強宣教工作。膀胱鏡對于20歲以下患者的尿道損傷較大,且常需在全麻下方能進行,因此只有當B超及尿常規有異常時才考慮行膀胱鏡檢查,對20歲以上者可采用膀胱鏡作為檢查的常規手段。另外,膀胱刺激征也是膀胱癌常見癥狀,其出現與膀胱腫瘤的部位及大小有關。因年輕膀胱癌患者多為低度惡性潛能乳頭狀瘤及低級別尿路上皮癌,尿脫落細胞學檢查敏感性較低,診斷價值有限[11]。

雖然在小于30歲的患者中高級別尿路上皮癌頻繁復發,但浸潤性膀胱癌相對少見。對于肌層浸潤性膀胱癌,根治性膀胱全切術依然是最主要的治療手段。對于此年齡段行此手術的患者,術后生活質量問題顯得尤為突出和迫切。因此應盡量嘗試保留神經的術式,必須盡最大努力保留患者性功能,部分患者仍有生育要求,在原位新膀胱及完全尿控的前提下,盡量保持解剖意義上的完整性,這對于年輕患者術后的心理建設有重要作用[12]。研究報道采用焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)對年輕膀胱癌患者焦慮和抑郁狀態進行動態評估,入院后健康教育前膀胱癌年輕患者焦慮和抑郁狀態明顯,SAS、ADS量表評分均顯著高于所選健康人群[13]。將患者隨機分為對照組與觀察組,在術前3～4 d對照組常規口頭宣教相關內容。而觀察組則明確教育主體為患者和家屬,并對相關知識點根據臨床情況,有對象側重進行宣教,以及心理狀態評估和心理疏導,盡量通過有效溝通,消除患者和家屬的心理壓力及緩解不良情緒,結果表明觀察組生活質量處于逐漸上升的狀態,且在術后2 d就顯著高于對照組,出院后2個月觀察組患者生活質量恢復明顯。

TURBT聯合放化療被稱為三聯療法(trimodality therapy,TMT)是目前臨床應用和研究最多的保留膀胱的治療方法。較常用的方案為非連續方案即最大化TURBT后行誘導放化療,結束后再次行膀胱鏡活檢評估治療狀況,活檢陰性則繼續進行鞏固放化療,如活檢陽性則行根治術。TMT治療平均有效率為73%,5年腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)為50%～ 82%,總生存率(overall survival,OS)為36%～74%[14]。另有研究稱臨床分期T2期對誘導放化療完全有效且無腎盂積水者可予以TMT保留膀胱[15]。以往研究所納入的患者年齡差異較大,多數為老年患者。而年齡小于30歲的膀胱癌患者,因其年齡較輕,機體各臟器功能較好,對于放化療的耐受性相對老年人要好,故可嘗試對年輕患者行保留膀胱綜合治療,提高患者生活質量。

諸多研究表明生活及環境因素會導致膀胱癌發病。職業接觸是老年患者尿路上皮腫瘤的一個已知危險因素,但其在小于30歲年輕患者中的作用并不明確。因為此年齡段患者從業時間相對較短,小于20歲的患者職業暴露的機會就更加微小[3]。而吸煙是眾所周知導致膀胱癌的另一個重要危險因素。FINE等[8]報告,在23例小于20歲患者中,僅有1例有吸煙史。STATON等[3]研究報告,在36例小于30歲患者中,21例(58%)吸煙史長短各不相同。另有研究稱,在小于40歲的50例患者中,小于30歲年齡段有吸煙史的患者占63%,31～40歲年齡段則占本年齡段患者數目的96%[10]。而在本組患者中,共有26例(52%)患者有吸煙史,這提示吸煙在年輕人膀胱癌的發病過程有重要影響?？紤]到患者的病史、吸煙量及持續時間,與年齡較大的患者相比,吸煙對于20歲以下的患者的影響可能是各年齡段最小的。

本研究結果表明,年齡處于30歲以下的患者絕大多數為非浸潤性,低級別尿路上皮腫瘤。雖然有部分患者腫瘤局部復發,但總體預后良好。而浸潤性高級別尿路上皮癌的患者因腫瘤侵襲轉移預后較差,多最終死亡。對于行膀胱全切的年輕患者,應選擇對患者生存質量影響相對較小的手術術式,并重視其術后心理建設。在手術方式選擇方面非肌層浸潤性尿路上皮癌患者首次均行TURBT治療,術后均行膀胱灌注化療。如腫瘤復發,則再根據其復發腫瘤的惡性程度決定是否再次行TURBT。在肌層浸潤性尿路上皮癌患者中,根據腫瘤的大小、位置、浸潤深度,決定行膀胱部分切除或者膀胱全切術。