結核病的流行特征與耐多藥的窘迫及其策略

任成山 林 輝 楊仕明

結核病(tuberculosis, TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)感染引起的全球性慢性呼吸道傳染病[1-3]。結核病是伴隨人類歷史最長，數千年來奪走了人類不計其數的鮮活生命[4]。結核病是我國重點控制的重大疾病之一，也是全球關注的公共衛生和社會問題。盡管我國結核病防治工作取得了很大成效，但結核病的流行仍然較為嚴重，結核病是當前威脅人類健康的重大傳染性疾病[5-6]。雖然20世紀抗結藥物相繼問世并應用于臨床，使得結核病的治愈變成現實，但隨之發生了MTB的耐藥性問題，增加了結核病防治的難度[6]。因此，結核病是世界上最大的公共健康問題之一。

一、結核病流行病學特征

MTB和人類已經共存了數千年，全球估計有17億人存在潛伏結核感染，其中有一部分人會發展為活動性結核病[7]。因此結核病繼續在全球造成相當高的患病率和病死率，根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)的數據，2017年全球范圍內估計有1 010萬例(范圍900～1 100萬例)結核病新發病例，其中男性580萬例，女性320萬例和兒童100萬例[8-9]。以肺結核(pulmonary tuberculosis, PTB)為例，每4秒鐘就有一人感染PTB，每10秒鐘就有一人死于PTB[10]。結核病患者遍布各國及不同年齡組中，總體而言，90%為成年患者(≥15歲)，9%為人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者，其中非洲占72%，2/3患者來自于以下8個國家：印度(27%)、中國(9%)、印度尼西亞(8%)、菲律賓(6%)、巴基斯坦(5%)、尼日利亞(4%)、孟加拉國(4%)和南非(3%)。在WHO 30個結核病高負擔國家中，上述國家和其他22個國家結核病患者數占全球結核病患者數的(87%)。而WHO歐洲區域(3%)和美洲區域(3%)僅占全球結核病患者的(6%)。各國結核病流行情況差異顯著。2017年，在大多數高收入國家，結核病患病率不足10/10萬；而在30個結核病高負擔國家為150～400/10萬；在包括莫桑比克、菲律賓和南非在內的少數國家，結核病患病率高于500/10萬[8，11]。2017年全球結核病估計發生率(WHO. Global tuberculosis report.2018)，見圖1[8]。

全球結核病形勢十分嚴峻，雖然結核病患病率將以每年1.6%的速度下降，但遠遠低于實現WHO最終結核病戰略目標所需4～5%的估計水平[12]。如果目前的患病率趨勢繼續下去，很少有國家可能實現聯合國可持續發展目標中提出的到2030年結束結核病流行的目標。在許多情況下，耐藥結核病(drug-resistant tuberculosis, DR-TB)也是結核病控制工作的一大威脅。每年約有50多萬人感染耐利福平(rifampicin, RFP)MTB，只有少數人得到及時診斷和治療[9]。在缺乏對RFP耐藥結核病的快速診斷和正確治療的情況下，結核病患病率將繼續上升[13-15]。目前，RFP耐藥結核病在俄羅斯、緬甸、中國和南非等幾個關鍵國家的流行率正在上升[11]。我國是全球22個結核病高負擔國家之一，也是WHO認定的27個耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)和廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)高負擔國家之一[5]。

圖12017年全球結核病估計發生率(WHO. Global tuberculosis report.2018)

結核分枝桿菌在人體內感染過程中有獨特的病理生理學特征，就個體而言，復雜的細菌和宿主在單個人體內發生一系列改變，對結核病的免疫力似乎也會隨著時間而波動[16-17]。在單個肉芽腫中發現免疫反應表明，在控制結核感染過程中，感染部位的局部免疫反應與全身免疫一樣重要[18]。有研究表明，一些暴露于結核病感染的人不會被感染，而另一些人即使在極少的暴露情況下也會很快被感染結核病[19]。在結核病耐藥研究發現，許多耐藥結核病患者感染了耐藥菌株[20]。在結核病耐藥方面，大量數據表明，許多耐藥結核病患者感染了耐藥菌株。其他數據顯示，在耐藥進展中，不遵守抗生素藥物使用規范所起作用小于導致獲得性耐藥的其他因素，包括低效血清藥物濃度,肺組織藥物梯度，以及細菌表面藥物外排泵，從而導致耐藥性的發生[21]。大量的研究數據發現病原體和宿主因素，包括局部免疫反應和疾病的耐受性，可以解釋結核病發病機制的風險因素，但重要的研究對社會經濟風險因素可能預測會被感染的人群，來自社會經濟地位低下的人群的人罹患結核病的風險很高[22]。在低負擔結核病國家，由于總體生活條件的改善，結核病患病率和病死率出現了大幅度下降[23]。一些可改變的社會經濟風險因素，包括室內空氣污染，以及家庭的社會經濟地位，可能是結核病感染和疾病的有力預測因素[24]。此外，曾經患過一次肺結核的患者再次患肺結核的危險增加，進一步加劇了貧窮和肺結核的惡性循環[25-26]。在減輕全球結核病負擔方面，解決包括吸煙和室內空氣污染在內的社會經濟因素與研究宿主和病原體因素同樣重要，為提高對結核病感染的認識，建立一個受控的接近人體感染模型是該領域尚未滿足的需求。

二、耐多藥結核病的窘迫

由于DR-TB患者的迅速增多，耐藥結核分枝桿菌的不斷傳播，導致結核病治療的困難性增加，治愈率增長的緩慢以及治療失敗病例的增加[6，27]。更多難以治愈的結核病患者的出現和慢性傳染源不斷增長，對結核病規劃實施效果構成日益嚴重的威脅，主要是由于DR-TB患者以及免疫缺陷人群數量的增加[10]。DR-TB的產生和流行是目前結核病控制工作面臨的一項重要挑戰，尤其是DR-TB，準確及時的疫情信息報告是科學防治的前提和基礎。以及耐藥監測對于指導合理足量使用抗癆藥物起著至關重要的作用，也是評價結核病控制規劃的重要措施之一[5]。DR-TB的治療現已成為全球公共衛生系統關注的重大問題，國際上對于DR-TB最適宜的抗癆治療方案仍有爭議[28]。但最終MDR-TB的治療方案隨著流行病學的特征變化也在不斷優化[29-30]，WHO和其他國際機構也同樣關注和推進著MDR-TB的治療進展，如國際防癆與肺部疾病聯合會(International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases, IUATLD)等制訂了指南，這些指南的推行使得MDR-TB的預防和治療情況有明顯改善，以及最適宜的抗癆方案也在不斷的探索中[31-33]。

2017年在全球發現和登記報告耐多藥或利福平耐藥結核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)患者約16萬例，較2016年的15.3萬例略有增加，其中13.9萬例，占87%采用了包含二線抗癆藥物的治療方案，高于2016年的12.9萬例，但接受抗癆治療的患者數占2017年估算55.8萬MDR/RR-TB患者數的比例仍舊僅為25%。登記抗癆治療的MDR/RR-TB患者例數與估算發病例數之間的缺口的75%歸咎于10個國家，其中我國與印度共占總數缺口的40%[8]。耐藥結核病的治療成功率仍然很低，全球平均水平為55%。高負擔國家抗癆治療成功率較好的國家為：孟加拉國、埃塞俄比亞、哈薩克斯坦、緬甸和越南等，這些國家抗癆治療成功率均超過70%。為降低在耐藥結核病發現和抗癆治療過程中的差距，需提高對確診的結核病患者在臨床上開展藥敏試驗的覆蓋率，減少漏診率，同時建立更易施行且可持續的抗癆治療管理模式，以及開展新的診斷方法、研發新的藥物，驗證更為安全有效的抗癆治療方案[8，34]。

廣泛耐藥結核病已成為終結結核病戰略面臨的最艱巨挑戰之一。2015年全球117個國家估計新增了55 100例XDR-TB病例[35]。2006年WHO和美國疾病控制和預防中心首次引入了廣泛耐藥結核病一詞[36]。XDR-TB的定義是對異煙肼(isoniazid, INH)和利福平(rifampicin, RFP)耐藥的MTB菌株引起的結核氟喹諾酮類藥物之一，如莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)或氧氟沙星(ofloxacin, Ofx)和至少一種二線抗結核注射氨基糖苷類藥物，如阿米卡星(amikacin, Amk)、卡普霉素(capreomycin, Cam)或卡那霉素(kanamycin, Km)[36-37]。2016年5月以前，耐藥結核病的重點是關于MDR-TB，如耐INH和RFP。從那時起，WHO注意到無論對其他結核病藥物產生耐藥性，對RFP產生耐藥結核病都應視為MDR-TB[38]。MTB對抗結核藥物具有很強的耐藥性。耐藥結核病可因結核病患者獲得性耐藥(acquired resistance)的藥物劑量不足或不適當，或直接感染耐藥結核菌菌株而發生[37,39]。因此，MDR-TB病例也變成了XDR-TB病例。此外，從同一患者中發現9種MTB基因型，反映了結核桿菌在短時間內多次獲得耐藥突變的快速進化能力[40]。

三、耐多藥結核病的策略

全球對于結核病的預防、診斷和治療的研發工作近年來已經取得了很大的進步，為遏制結核病的流行和預后帶來了新的希望。2006年WHO在短程治療策略(Directly Observed Therapy Short-course, DOTS)成功的基礎上制定了結核病控制戰略，該戰略高度重視耐藥監測[38]。全球結核病控制策略發展成目前的“終止結核病策略”，其中經歷了早期的現代結核病控制策略(1991-2005年)和近期的遏制結核病策略(2006-2015年)。終止結核病策略(2016-2035年)，2015年WHO通過一項雄心勃勃的結束結核病戰略，結核病戰略的愿景是實現“一個沒有結核病的世界”。總體目標是到2035年結核病的死亡人數降低95%，病例數量減少90%[38，40]。策略基本框架和內容：(1)以患者為中心的綜合治療和預防；(2)強有力的政策支持和服務系統；(3)加強研究和創新[41]。雖然WHO制訂了宏大的結束結核病的戰略，如果結核病患病率繼續以目前每年1.5%的速度下降，預期消除結核病幾乎是不可能的[41]。針對目前全球XDR-TB控制戰略面臨的挑戰機遇，提出了相關建議。

全球結核病控制策略，主要是強調建立全面和有效的國家監測系統，特別是有關二線藥物敏感性試驗(drug susceptibility test, DST)的監測，以便最好和更快地估計結核病新發病例[42]。重視對結核病的監測，從培養到全基因組測序，在許多病原菌中，水平基因轉移(horizontal gene transfer, HGT)在獲得耐藥決定因素中起著重要作用[43]。傳統上結核病DST通常采用基于培養的方法進行表型檢測，考慮到復雜的結核病耐藥基因，考慮到結核病耐藥性的復雜遺傳學，單一的分子診斷不太可能涵蓋與用于治療耐多藥結核病的大量藥物/藥物類別相關的全部突變譜[44]。MTB是全基因組測序(whole-genome sequencing, WGS)可用于常規診斷耐藥性檢測和菌株分型，最近由少數國家實施[45-49]。關于基因變異是否在多大程度上產生耐藥性以及臨床相關性問題，對許多新的和傳統的抗癆藥物仍然是有用的。以及強調規范對結核病的治療，特別開發新的藥物和重新使用一線和二線藥物至關重要[50]。如新藥貝達喹林(bedaquiline, Bdq)能抑制線粒體腺苷三磷酸合成酶(triphosphate synthase)，是一種新型的二芳基喹啉，對MTB具有較強的抑制作用。WHO建議使用Bdq治療MDR-TB/XDR-TB，僅與其他三種有效藥物聯合使用[51-52]。截至2017年9月，估計有超過10 000例MDR-TB患者接受了Bdq治療[53]。氯法齊明(clofazimine, Cfz)，最近的研究表明，Cfz具有殺菌和縮短結核病治療療程的潛力[50]。

最相關的MDR-TB患者抗結核藥物的標準治療STREAM試驗，該試驗正在進行第二階段，預計2021年將得出結果及判斷[54-55]；更有效、更簡潔、毒性更小的MDR-TB治療方案的用于臨床TB-PRCTECAL試驗[56]；評估新批準的MDR-TB(endTB)試驗藥物[57]。上述試驗包括：Bdq、乙硫異煙胺(ethionamide, Eto)或高劑量INH、利奈唑胺(linezolid, Lzd)、左氧氟沙星(levofloxacin, Lfx)和PZA進行6～9個月的治療，與WHO最近采用的可用于滿足特定標準的MDR-TB患者的較短方案進行比較。還有是評估為期6個月的Bdq、pretomaind和有效性[50]。endTB試驗是一項三期試驗，主要是旨評估不同的治療方案：Bdq、德拉馬尼(delamanid, Dlm)，或兩者兼用；Mfx和Lfx；與標準個體化方案相比，PZA聯合Lzd、Cfz或兩者同時使用，在治療MDR-TB/XDR-TB具有不同的療法。早期發現的NC-005第二階段試驗，2017年報道建議Bdq結合pretomaind、Mfx和PZA方法，具有良好的殺菌活性和耐受性良好[58]。其次是5個月加替沙星/莫西沙星、Cfz、EMB、和PZA治療[59-60]。對所有MDR-TB或RFP耐藥結核病患者，建議采用較短的治療方案，特別是這些患者以前未接受二線藥物治療[61]。pretomaind是一種硝基咪唑與德拉馬尼同屬一類，由結核病聯盟開發，用于測試三種不同方案治療藥物敏感和MDR-TB。全球耐多藥流行MTB引起的DR-TB最近出現了大量對INH和RFP耐藥的菌株報道[62]。所以，在最近的臨床實踐中發現，Mfx作為INH或乙胺丁醇(ethambutol, EMB)的替代品，目前正在單藥耐藥病例或耐受性有關問題的患者進行評估[50]。

四、展望

結核病仍然是21世紀最重要的公共衛生問題之一，但長期以來，結核病的診斷和治療依賴于過去方案而有些方案已不再適用，這種情況能夠而且必須改變[63]。隨著臨床和科學的進步將徹底改變所有形式的結核病的診斷、治療和預防方案。必須確保所有患者都能獲得這些診斷和治療方案的進展，作為人權為基礎的結核病治療方案的重要部分。由于在許多情況下治療MDR-TB/XDR-TB的方案不足，以及存在嚴重后遺癥的風險，肺外科手術的作用正在重新評估，作為一種減少具有難治性病理的肺組織數量、減少細菌負荷從而改善結核病預后的手段[64]。在接受手術的結核病患者中，在治愈和成功治療結果方面有統計學上顯著的改善。需要優先考慮的事項包括研發降低結核感染的疫苗(vaccine)，使用疫苗或新藥治療以阻斷已被潛伏感染的17億人發展為活動性結核病的風險。因此，對于一些需要作出的改進，例如開發更好的療程更短的抗結核病的藥物。在臨床應用方面，目前已研發有20種新藥，若干治療方案和12種侯選疫苗[8]。當前消除結核病的政治意愿比以往任何時候都更為強烈，在實現這一目標的同時，必須作出空前的努力，使千萬男女和兒童免受結核病的不必要的負擔[65]。急需建立新的全球問責制，以確保“終結結核病”不再成為又一個口號[60]。WHO現在更加重視需要新的、更好的抗結核藥物和方案來抗擊“白色瘟疫”(white plague)，預期將會有良好的結果。