急性白血病化療后繼發肺部真菌感染一例

王 靜 盧曉倩 曹殿波

病例資料

患者女性，42歲，因“咽痛、牙齦腫痛、發熱20余天”于2017年5月13日入院。既往否認肝炎、結核及手術史。查體：體溫37.8 ℃，貧血貌，齒齦增生，頭頸部淺表淋巴結可觸及腫大。咽部略充血、紅腫，雙肺、心臟、腹部查體未見異常。血常規：WBC 4.5×109/L，RBC 2.23×109/L，PLT 67×109/L，Hb 78 g/L，中性粒細胞絕對值(NE#)0.22×109/L。入院后給予抗炎治療，體溫降至正常。經骨髓活檢確診為急性髓系白血病AML-M5(中危組)，于2017年5月16日起行(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)方案化療。化療間歇第14天，骨髓象未緩解，患者出現間斷發熱，炎性指標超敏C反應蛋白升高，肺CT提示肺內感染、脾臟未見異常，見圖1。故采用伏立康唑加亞胺培南聯合抗炎治療。化療間歇第21天，骨髓象部分緩解。2017年6月26日起給予方案強化鞏固治療。第二化療間歇第8天，患者出現發熱，體溫達39 ℃，伴寒戰、大汗，超敏C反應蛋白47.20 mg/L，降鈣素原19.81 ng/ml，痰培養見肺炎克雷伯菌肺炎亞種，復查肺CT提示肺內感染加重。先后給予美洛培南、阿米卡星、伏立康唑、替考拉寧、泊沙康唑、萬古霉素及左氧氟沙星抗感染治療。第二化療間歇第16天，患者出現左季肋部疼痛，腹部彩超未見明確異常。腹部CT顯示脾實質不均勻低密度伴周圍滲出，見圖2。給予抗炎及對癥治療，患者仍間斷發熱及左季肋部疼痛。第二化療間歇第57天，患者左側肋下局部軟組織隆起，皮膚變紅及皮溫升高，1周后左側肋下包塊破潰，流黃白色膿液及偶伴臭味，膿汁真菌涂片查到真菌孢子。胸腹部CT提示肺內真菌感染，見圖3；脾實質內液氣混雜密度影，蔓延至左側胸腹壁，累及結腸脾曲、左腎實質，伴左側第10-11肋骨骨質破壞，見圖4。遂于2017年9月18日全麻下行剖腹探查術，術中見腹腔大量膿液及糞便，胃、脾表面被覆膿苔，脾臟體積小，脾臟結腸瘺。遂行脾切除術、左側腹壁竇道切除、結腸脾曲部分切除、腸吻合術及回腸造瘺術，并行胃部分切除術。術后病理示脾壞死、結腸穿孔，壞死周圍及穿孔區周圍、胃壁漿膜及肌層見大量急慢性炎細胞浸潤、膿腫形成、肉芽組織及纖維增生，伴多核巨細胞反應及壞死樣物，見圖5。患者病程中白細胞計數及超敏C反應蛋白變化過程如圖6所示。術后患者恢復較好，進食、排氣排便正常，于9月27日順利出院。

圖1肺軸位CT掃描示雙肺內散在多發斑片、團片實變影，部分實變內見小透光區(A-C)；脾臟密度及邊緣清晰，局部胸壁軟組織未見異常(D)

圖2肺軸位CT掃描示雙肺內散在多發斑片、團片實變影，右肺上葉實變加重而其它減輕(A-C)；脾臟體積較圖1增大，并見片狀模糊低密度影，局部胸壁軟組織未見異常(D)

圖3肺軸位CT掃描示雙肺內散在多發斑片、團片實變影，雙肺上葉實變進一步加重(A-D)

圖4腹部CT示脾臟體積縮小，其內見氣液平面，脾臟與胃、腎分界不清，脾臟-結腸-胸壁瘺(A-D)

圖5鏡下見脾臟壞死肉芽組織及多核巨細胞(A)HE×100、結腸與脾臟粘連明顯(B)HE×40

討 論

侵襲性真菌病(invasive fungal diseases, IFD)是急性白血病等免疫缺陷患者死亡的主要病因之一，在急性髓系白血病患者的發病率高于急性淋巴細胞白血病患者，且誘導化療期發病率高于鞏固化療期。誘導化療、嚴重的中性粒細胞減低、血清白蛋白減低、中央靜脈留置導管等是急性白血病患者發生IFD的獨立危險因素[1]。白血病患者IFD好發于肺、鼻竇、口腔、皮膚軟組織、胃腸道、泌尿道，也有發生于肝臟、脾臟及腦內的病例報道[2-4]，偶有報道引發多發性骨髓炎[5]。

圖6病程中白細胞計數及超敏C反應蛋白變化過程。以入院第1天記作病程第1天，病程第6天開始化療，病程第51天開始第二化療療程，病程第131天手術

IFD的臨床表現取決于感染部位、免疫抑制的程度及感染的病原體, 不明原因發熱是最常見的癥狀。在IFD中，侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillosis ,IA)占免疫功能低下患者(如血液系統惡性疾病，造血干細胞移植和實體器官移植受體，以及自身免疫病等)真菌感染發病率和病死率的大部分[6]。Hori等[7]回顧了1980-1999年1043例血液系統惡性腫瘤患者的尸檢結果，對其中臨床資料完整的107例侵襲性曲霉菌病進行了分析：其中肺或支氣管受累105例， 兩個以上器官受累的占52.4%，累及脾占15.9%，累及下消化道11.2%，累及腹壁、骨、皮膚各占0.9%。脾受累表現為脾臟梗死或膿腫，下消化道受累表現為潰瘍、膿腫或栓塞。Forghieri[8]報道了1例急性淋巴細胞白血病誘導化療后發生肺及脾臟侵襲性真菌病的病例，其臨床過程與本例患者相似，即化療后粒細胞明顯減低、持續發熱，肺內提示真菌感染，系統抗炎治療效果不佳。隨病程進展患者出現左上腹疼痛，腹部CT提示脾內低密度病變。脾切除術后病理提示脾組織嚴重壞死伴炎癥浸潤。本例為急性髓系白血病患者，誘導化療后處于免疫抑制狀態，白細胞持續明顯減低，具有發生IFD的危險因素，隨著病情進展，肺、脾臟、結腸、腎臟、腹壁及肋骨均有受累，而且伴有脾臟-結腸-腹壁瘺，雖可為血行播散及直接侵犯兩種機制并存，但從病程過程影像變化分析，推斷為肺內真菌感染血行播散致脾膿腫，進而發展成脾結腸瘺、腹腔膿腫及腹壁瘺、肋骨破壞。

IFD臨床表現和體征缺乏特異性，故IFD的診斷比較困難[9]。IFD的診斷參照歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協作組(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group, EORTC/MSG)制定的標準，對于臨床或影像學懷疑真菌感染的患者，確定IFD診斷需在顯微鏡下明確組織內真菌成分，或在無菌部位培養出真菌菌團[9]。疑似IFD診斷是在非無菌部位(包括支氣管灌洗液)培養出真菌菌團或滿足1～3條肺部特異性影像表現(致密的，邊界清楚的病灶，伴或不伴暈征，空氣新月征或空洞)，同時伴有血清半乳甘露聚糖(GM)或β-D葡聚糖陽性[10]。但上述診斷方法敏感性不高。傳統的培養方法即便陽性結果，也有一定時間延遲或在感染的晚期階段才能明確。因此，提高IFD治療效果、降低病死率的早期診斷很難做出。研究表明急性髓系白血病接受化療的患者中，很大一部分肺部真菌感染患者并不滿足EORTC-MSG定義中的典型特異性影像表現，因此當發現一些不十分典型的胸部CT征象時，包括邊界不很清楚的實變、微結節、磨玻璃密度和其它小氣道病變，也應懷疑到IFD可能并進一步明確診斷[10-12]。但也有研究表明，這些特異性低的征象在無癥狀的急性髓性白血病(AML)新診斷患者中就有一定的存在比例，容易導致IFD的過度診斷，因此影像表現一定要與臨床信息緊密聯系起來確定IFD診斷[13]。

臨床往往根據患者有危險因素、發熱或胸部CT提示肺部感染給予經驗性或預防性抗真菌用藥。本例患者病程中也曾多次進行痰培養、血培養等檢查，均未早期發現脾真菌感染的直接證據，出現脾臟-結腸-腹壁瘺時才得以明確，提示多臟器真菌感染診斷的困難性與復雜性[9]。

因此，對于白血病化療患者，當臨床出現感染癥狀及影像懷疑真菌感染時，應該聯合采用血培養、s-GMI檢測、支氣管肺泡灌洗、s-BDG檢測等方法提高早期診斷率，及時給予有效的抗真菌治療。若持續發熱的患者抗真菌治療不能完全緩解，要警惕其他部位復合性病變，并給予及時恰當的個體化治療，從而改善患者預后[14]。