彌散張量成像聯合磁共振波譜在顱腦損傷昏迷患者預后評定中的應用

張曉峰，張明文，于志虎，朱林，周雁玲

南方醫科大學附屬小欖醫院神經外科，廣東中山528415

前言

人類意識包括覺醒和高級意識活動［1］。網狀上行激活系統（Ascending Reticular Activating System,ARAS）位于腦干連接丘腦、額葉底面和大腦皮層，是維持覺醒的關鍵。顱腦損傷后原發和/或繼發損傷侵及ARAS 后，會導致患者出現不同程度的意識障礙［2］。目前還沒有創傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury,TBI）后昏迷患者意識恢復情況的預判方法，但神經影像技術的發展給我們提供一個新的角度來認識意識障礙。

TBI 致殘患者中，40.0%～87.5%存在彌漫軸索損傷。彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）是利用水分子彌散運動的各向異性作為成像原理的磁共振技術，能間接反映神經纖維結構的變化，可很好地評價外傷后軸索損傷情況［3］。有研究探討了DTI參數變化與昏迷程度之間的相關性［4］，研究也多使用彌散各向異性（Fractional Anisotropy,FA）及表觀彌散系數（Apparent Diffusion Coefficient,ADC）作為參數進行評估［5-6］，但是大多數研究對昏迷病人的長期觀察不足。Cecil等［7］通過動物實驗發現在顱腦損傷幾分鐘內，乙酰天門冬氨酸NAA出現下降并在48 h達到最低，實驗發現磁共振波譜（Magnetic Resonance Spectrum, MRS）也可以反映腦損傷的嚴重程度。雖既往的相關研究發現MRS與腦損傷的嚴重程度相關［8］，但對昏迷患者的臨床預后研究仍顯不足。

為了分析昏迷病人腦內感興趣區DTI 參數的時空變化，本研究采用了以下4 個參數進行研究：（1）FA，代表空間內水分子彌散的特征，用來反映組織結構的方向性；（2）平均彌散系數（Mean Diffusivity,MD），三軸方向彌散系數的平均值，用來反映感興趣區組織內水分含量變化；（3）軸向彌散系數（Axial Diffusivity,Da），用來反映軸突傳導方向上的結構變化；（4）徑向彌散系數（Radial Diffusivity,Dr），用來反映在彌散受限方向上的平均彌散系數（與Dr 垂直方向），Dr 升高能反映出纖維上少突膠質細胞的損傷，從而減弱對垂直方向上彌散的限制。同時本研究也結合MRS 的變化，測定乙酰天門冬氨酸NAA（反映神經元的密度和活性）、膽堿CHO（反映神經膠質細胞的變化）、肌酐Cr（在維持細胞能量代謝中起到重要作用）和乳酸Lac（無氧代謝的標志）。神經外科通常應用修訂版昏迷恢復量表（Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R）以及改良格拉斯哥預后評分（Modified Glasgow Outcome Score,mGOS）對腦損傷患者進行預后評估［9-11］，MRS和DTI可以發現常規CT和MRI 不能檢出的解剖和代謝變化，并在昏迷不同時期測量上述參數進行動態觀察，對于損傷預后的判斷更加精準［7,12］。

本研究通過將TBI 患者急性期及慢性期DTI 和MRS的定量分析參數與恢復期的神經功能評分進行分析，探討DTI 聯合MRS 在急性期及慢性期對昏迷TBI患者預后的評估。

1 病例與方法

1.1 病例選取

選取10例意識程度不同而且住院觀察超過兩周的TBI患者（男5例，女5例），平均年齡為45.5歲（表1）。在入組時要求患者各項生命體征平穩且在顱腦損傷后72 h內到南方醫科大學附屬小欖醫院神經外科接受治療，以排除不同治療方案所帶來的偏差。正常對照組選取與患者年齡、性別以及教育程度匹配的健康人（男5例，女5例），平均年齡為48.0歲。

表1 入組患者的基礎信息Tab.1 General clinical information of enrolled patients

如果存在以下情況的將予以排除：（1）既往有神經系統疾病病史患者；（2）外傷合并低氧血癥患者；（3）磁共振檢查禁忌癥的患者，如體內有金屬異物或植入物。

1.2 數據采集

入組患者于急性期（入院后第2周）和慢性期（入院后第4 周及以后）分別行影像學檢查，并在恢復期（出院3月后）評定病人恢復情況。正常對照組選取健康人，僅進行一次影像學檢查。影像學檢查包括常規磁共振檢查（T1WI、T2WI、FLAIR序列檢查）、DTI及MRS。

數據收集使用GE Signa Excite HD 1.5 T超導型磁共振掃描儀進行全腦檢查，掃描序列包括T1WI（TR/TE=400 ms/15 ms）、T2WI（TR/TE=3 000 ms/100 ms）、DTI（TR/TE=10 000 ms/95 ms、Matrix=128*128、FOV=24、層厚=4 mm、層間距=0 mm）及MRS（TR/TE=10 000 ms/95 ms、Matrix=128*128、FOV=24、層厚=4 mm、層間距=0 mm、磁場強度=500 T/m、梯度切換率=150 mT/ms、TR/TE=5 000 ms/980 ms、層厚=5 mm、層間距=1.0 mm）。

通過FSL v.5.0在T1上定位并繪制4個腦區：丘腦板內核、網狀核和ARAS相關腦區（橋腦、延髓），每個腦區繪制3 次感興趣區，并將制作的感興趣區導入ADW4.4 工作站，使用Functool 軟件結合DTI 行數據后處理，測量并獲得感興趣區的FA、MD、Da、Dr，取3次感興趣區測量值的平均值。通過MRS 測量上述4個腦區的NAA、Cr、CHO、Lac 變化。影像資料的整理及質量控制將由兩個影像科醫生共同完成。

1.3 隨訪數據收集

安排入組病人隨訪，傷后3個月到醫院門診復查的同時采用CRS-R和GOS-R來評估預后情況。

1.4 統計學分析

應用SPSS 20.0 進行統計學分析。TBI后不同時期所測得到的各感興趣區DTI參數（FA、MD、Da、Dr）和MRS 參數（NAA、Cr、CHO、Lac）與正常對照組進行獨立樣本t檢驗；患者急性期和慢性期之間的比較使用配對t檢驗；各參數與CRS-R、mGOS 評分進行Spearman 相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DTI 分析

2.1.1 急性期與慢性期比較在急性期與慢性期比較中，FA在慢性期高于急性期，MD在慢性期升高。相比急性期，網狀核和板內核的Da 在慢性期有所恢復。橋腦和延髓內未發現顯著區別。4 個感興趣區內的Dr在慢性期下降明顯。表2為各感興趣區急性期與慢性期DTI參數的配對t檢驗的結果。

表2 急性期與慢性期DTI參數的配對t檢驗Tab.2 Results of paired t-test on DTI parameters between the acute stage and the chronic stage

2.1.2 急性期和慢性期與正常對照組比較急性期FA 與MD 都明顯低于正常對照組，但是在慢性期的丘腦感興趣內FA 與正常對照之間沒有顯著區別，MD 依然低于正常對照組。Da 在急性期顯著下降。在慢性期，橋腦及延髓內依然顯著低于正常對照組。急性期Dr 在4 個感興趣區內都明顯升高，而昏迷患者慢性期和正常對照者間丘腦內Dr未見明顯區別。表3為各感興趣區急性期與慢性期DTI 參數與正常對照組的獨立樣本t檢驗結果。

表3 TBI患者急性期與慢性期DTI參數與正常對照組的獨立樣本t檢驗Tab.3 Results of independent sample t-test on DTI parameters between patients with TBI in the acute and chronic stages and normal controls

2.1.3 DTI參數與臨床數據的相關性分析通過與恢復期的臨床評分的相關性分析發現急性期腦橋、延髓的FA、丘腦內的MD與恢復期CRS-R及mGOS之間未發現相關性，但在慢性期，他們與臨床意識評分的相關性明顯。除此以外，在急性期和慢性期中，其他的參數（Da和Dr）與CRS-R及mGOS都表現出了很好的相關性（表4）。

表4 DTI參數與恢復期CRS-R及mGOS的相關分析Tab.4 Results of correlation analysis on DTI parameters and CRS-R or mGOS

2.2 MRS分析

2.2.1 急性期與慢性期比較急性期NAA/CHO（除橋腦內的NAA/CHO以外），CHO/Cr和慢性期之間有顯著區別，急性期期橋腦和延髓的NAA/Cr與慢性期之間沒有區別（表5）。本研究中只有1 例出現Lac 峰，隨訪時為植物生存狀態，因為只有1 例，在接下來的分析中并未將此參數納入。

表5 急性期與慢性期MRS參數的配對t檢驗Tab.5 Results of paired t-test on MRS parameters between the acute stage and chronic stage

2.2.2 與正常對照組相比與正常對照組相比，急性期中NAA/Cr 和NAA/CHO 顯著下降，而CHO/Cr 顯著上升。在急性期中MRS參數與正常對照組之間存在明顯區別，但在慢性期中橋腦及延髓部位的NAA/Cr 以及丘腦內的NAA/CHO、CHO/Cr 與正常對照組之間沒有明顯區別（表6）。

2.2.3 MRS參數與臨床數據的相關性分析在與恢復期的臨床參數進行相關性分析后發現CHO/Cr 僅在慢性期的腦干ARAS中表現出與預后的相關性，其余兩項均在在急性期及慢性期都有與恢復期預后評分之間存在相關性。除急性期丘腦內的NAA/CHO 沒有表現出明顯的預后相關外，其余感興趣區的參數都表現出與預后的良好相關性（表7）。

3 討論

本研究通過將急性期及慢性期的DTI及MRS參數與患者傷后3 個月的臨床評分結合進行分析，發現：（1）昏迷TBI患者的DTI與MRS參數與正常對照者間存在顯著區別；（2）慢性期DTI 及MRS 能提示TBI 昏迷患者的預后情況；（3）ARAS 內的參數恢復慢于丘腦內的參數恢復；（4）ARAS 參數能更好地預判腦損傷昏迷病人的預后情況。

對TBI 昏迷患者的DTI 分析顯示在急性期，ARAS 及丘腦內的參數都與正常對照組存在顯著區別，但是ARAS 內的參數恢復比丘腦內的慢，在慢性期內各參數隨著病情的穩定逐步好轉。丘腦內除MD外的參數都與正常對照者基本相同，但橋腦和延髓的Da與正常對照者仍有差異，Da在慢性期內與正常對照者間存在顯著區別，但在急性期內并無顯著區別，這驗證了ARAS 在意識發生維持中的重要作用，將該系統內多部位的Da 作為對意識判斷的參數具有很重要的臨床意義，Li 等［13］也發現了Da 能對腦外傷病情進行判斷的作用。

表6 TBI患者急性期與慢性期MRS參數與正常對照組的獨立樣本t檢驗Tab.6 Results of independent sample t-test on MRS parameters between patients with TBI in the acute and chronic stages and normal controls

表7 MRS參數與恢復期CRS-R及mGOS的相關分析Tab.7 Results of correlation analysis on MRS parameters and CRS-R or mGOS

在DTI與預后情況的分析中，慢性期的各項DTI參數具有一定的預判作用［14］。Tollard 等［15］也提出亞急性期DTI 及MRS 能對預后有較好的預判，但并未針對腦內ARAS 進行分析。在急性期的參數與預后之間沒有明顯的相關性。通過分析患者損傷部分，其中額葉損傷最多，大部分患者額葉損傷后出現的腦水腫會累及深部腦區，而丘腦就在其中，丘腦部位的腦水腫可能是導致其在急性期與預后相關分析不佳的原因之一。如果能排除腦水腫的干擾，DTI能夠更好地判斷病情發展。腦干的位置以及生理功能支持其作為判斷損傷后意識恢復狀況的潛在部位［16］。

既往TBI相關研究發現MRS與重癥腦損傷預后之間的關系［17］，特別是NAA/Cr在病情預后分析中的作用［18］。但既往研究多為單一部位的研究，而且沒有結合DTI 進行分析。本研究采用多模態結合分析能更好地呈現MRS在腦損傷預后判斷中的作用。本研究發現在昏迷病人的MRS變化中，急性期的NAA/Cr 和NAA/CHO 下降但CHO/Cr 上升。在慢性期中，ARAS 內NAA/Cr以及丘腦部位的NAA/CHO 和CHO/Cr與正常對照者沒有明顯區別，這佐證了本研究中DTI分析的結果，即ARAS的參數恢復慢于丘腦的參數恢復，從而可以解釋病人在腦損傷后出現長久昏迷狀態的原因。Nakabayashi等［19］發現在創傷一周后CHO/Cr 才出現明顯的改變，而在本研究中，病人影像的掃描時間在第二周及第四周，此時CHO/Cr的水平已經開始上升，與Nakabayashi 等［19］的研究并不矛盾。

Holshouser 等［11］發現急性期小兒腦損傷的預后與丘腦相關部分的NAA/CHO 和CHO/Cr 的相關性差。本研究也發現慢性期內NAA/CHO和CHO/Cr對腦損傷預后判斷沒有NAA/Cr的效果好，此結果支持了Choe等［20］的研究結果，NAA/Cr在急性期及慢性期都與預后相關，這也驗證了Carpentier等［21］的研究，急性期對于預后的判斷可以結合ARAS 中的NAA/CHO 共同分析，慢性期可以結合丘腦上的參數變化。此外，在Holshouser 等［11］發現全腦的CHO/Cr 與預后相關，本研究也發現病人慢性期ARAS 的CHO/Cr與預后之間為負相關關系。

本研究并沒有進行全腦數據的綜合分析，也沒有將病人的創傷類型考慮在內，而且僅選擇了10 例患者。在未來的研究中，我們將會補充更多的病例，并針對損傷機制進行討論分析，從而更客觀地分析昏迷TBI患者的預后。