離體組織聲學(xué)特性對(duì)高強(qiáng)度聚焦超聲劑量學(xué)預(yù)測(cè)的影響

劉歡，劉繼輝，李發(fā)琪，劉雅璐，郭成斌

重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地—重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市微無(wú)創(chuàng)醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，重慶400016

前言

近年來(lái)高強(qiáng)度聚焦超聲（High Intensity Focused Ultrasound,HIFU）手術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，已被應(yīng)用于子宮肌瘤、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等良惡性實(shí)體腫瘤的臨床治療［1］。聚焦超聲的主要作用機(jī)制是將體外低強(qiáng)度超聲能量匯聚到體內(nèi)靶區(qū)組織，使其在較短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生高溫高熱，從而使靶區(qū)組織瞬時(shí)溫升到65 ℃以上，達(dá)到消融目標(biāo)組織的目的［2］。HIFU 治療的目的是消融靶區(qū)組織，組織受熱導(dǎo)致的蛋白質(zhì)變性和凝結(jié)必然會(huì)涉及組織性質(zhì)的改變，使輸入的聲波波前失真，影響HIFU 治療聲場(chǎng)和溫場(chǎng)的分布，組織蛋白質(zhì)的變化可能會(huì)引起彈性變化和耗散過(guò)程中的變化，從而改變吸收。

有證據(jù)表明組織損傷形成過(guò)程中聲學(xué)吸收和衰減都發(fā)生變化［3］。Clarke等［4］研究蛋白質(zhì)凝固對(duì)聲衰減的影響，發(fā)現(xiàn)在加熱過(guò)程中，衰減系數(shù)會(huì)發(fā)生變化。鑒于此原因，對(duì)組織的主要物理過(guò)程和相關(guān)物理特性（包括聲吸收、聲速和衰減）較好的理解及量化在超聲治療中的作用是不可忽略的［5］。因此，需要在HIFU治療過(guò)程中，建立組織聲學(xué)特性（聲速、聲衰減）隨溫度變化的模型，該模型可以作為在特定的治療條件下組織聲學(xué)特性參數(shù)變化選擇的相關(guān)依據(jù)。本研究分別從聲速和聲衰減與溫度的變化關(guān)系這兩個(gè)方面闡述HIFU治療過(guò)程中，組織聲學(xué)特性的變化規(guī)律，以期為HIFU治療劑量學(xué)預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

1 組織聲學(xué)特性變化的理論依據(jù)

在聚焦超聲的實(shí)際應(yīng)用中，通過(guò)吸收高強(qiáng)度聚焦的超聲波束來(lái)加熱靶區(qū)組織，局部溫升速率由聲束強(qiáng)度和組織聲學(xué)特性決定：超聲吸收和衰減系數(shù)、比熱和組織密度等。由于聚焦超聲的目的是病變的產(chǎn)生，必然會(huì)涉及組織特性的改變，在給定時(shí)間觀察到的組織變化程度是時(shí)間-溫度的函數(shù)。組織蛋白質(zhì)的變化可能會(huì)引起彈性變化和耗散過(guò)程中的變化，從而改變吸收和衰減特性。

對(duì)于整個(gè)組織的變性，可能涉及幾種蛋白質(zhì)的變化，每種都有其自身的溫度依賴性，觀察到的變化由相應(yīng)速率常數(shù)k 控制［6］。在最低溫度下產(chǎn)生凝結(jié)的蛋白質(zhì)占主導(dǎo)地位，這些變化近似遵循指數(shù)行為［4］：其中，C1( 0 )為加熱前初始蛋白質(zhì)濃度；C1(t)為初始未變性蛋白質(zhì)隨時(shí)間t的函數(shù)；C2(t)為加熱后的產(chǎn)物濃度隨時(shí)間t的函數(shù)；k1為變化的速率常數(shù)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)中溫度變化決定；τ為時(shí)間常數(shù)，τ=k-1。假設(shè)：蛋白質(zhì)濃度C1(t)、C2(t)對(duì)衰減做出貢獻(xiàn)為a1C1(t)、a2C2(t)。隨著輻照開始，凈衰減量a1C1( 0 )—＞a1C1(t)+a2C2(t)；如果a2C2(t)＞(＜)a1C1(t)，衰減相應(yīng)增加或減少；如果只是C1—＞C2，變化自加熱開始時(shí)立即開始，并且當(dāng)C1全部變?yōu)镃2時(shí)，將漸進(jìn)接近最大值或飽和值a2C1( 0 )。

對(duì)于相應(yīng)的速率常數(shù)，目前描述速率常數(shù)相關(guān)性的模型主要有兩個(gè)，即熱效應(yīng)劑量模型CEM43 ℃［7］和Arrhenius 熱損傷模型［8］，均為加熱過(guò)程中時(shí)間-溫度的復(fù)雜函數(shù)。這兩種模型已被證實(shí)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)體內(nèi)熱損傷。

（1）Arrhenius熱損傷模型為：

其中，△E是反應(yīng)的激發(fā)能；T是絕對(duì)溫度；R 是普適氣體常數(shù)；A是頻率因子。依據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的值，溫度依賴性弱。

（2）熱劑量模型CEM43 ℃確定速率常數(shù)為：

其中，T(τ)是達(dá)到細(xì)胞壞死的溫度T的時(shí)間；t43表示在溫度T=43 ℃下產(chǎn)生壞死所需要的時(shí)間；R 為根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的常數(shù)。

相應(yīng)的速率常數(shù)以及不同最終產(chǎn)物聲衰減的有效性可估計(jì)實(shí)際損傷短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的變化。速率常數(shù)相關(guān)性模型常采用等效熱劑量模型CEM43 ℃［9］。衰減增加的初始速率足夠慢以至于病變形成可能不受這些變化的影響，但是在蛋白質(zhì)變性開始后，變化可能很快。Cameron［10］和Goss 等［11］仔細(xì)研究了組織衰減相關(guān)系數(shù)α，隨著溫度的升高和HIFU 熱消融的進(jìn)行，大部分軟組織的衰減系數(shù)隨之增加，可作為組織聲學(xué)特性發(fā)生變化的一個(gè)依據(jù)。

2 離體肝組織聲速、聲衰減系數(shù)測(cè)量

超聲在生物組織中傳播，聲波能量會(huì)發(fā)生衰減，主要是由于組織對(duì)聲波的吸收和散射作用。聲散射源于組織的聲學(xué)特性不均勻，從而導(dǎo)致聲波入射方向的能量損失；聲吸收源于組織的粘滯作用將聲波的機(jī)械能轉(zhuǎn)化為組織的熱能，也是超聲熱療的主要機(jī)制。聲衰減系數(shù)表征了1 MHz的超聲波作用于特定生物組織在1 cm 的傳播距離聲能量的衰減量，衰減系數(shù)α的單位為Np?cm-1?MHz-1。

不同研究測(cè)得的聲衰減系數(shù)存在一定差異（表1）。為了選取常溫下，合適的初始聲速及聲衰減系數(shù)參數(shù)，前人已經(jīng)做了較多的相關(guān)研究，此部分主要對(duì)文獻(xiàn)中關(guān)于聲速、聲衰減的測(cè)量數(shù)據(jù)做一個(gè)簡(jiǎn)要的文獻(xiàn)調(diào)研。調(diào)研結(jié)果顯示，離體組織室溫下超聲聲速基本穩(wěn)定，均值為（1 587.67±8.14）m/s。而測(cè)量的組織聲衰減值受頻率影響，且隨著超聲頻率增加，衰減系數(shù)增大；對(duì)于1 MHz的超聲波，室溫下測(cè)得的離體組織的衰減系數(shù)范圍為5.4～23.0 Np/m，波動(dòng)較大。因此，本研究討論的聲衰減隨溫度變化模型的室溫初始衰減系數(shù)選擇為平均值8.95 Np/m。

3 組織聲學(xué)特性隨溫度變化的模型

組織聲學(xué)衰減的溫度-時(shí)間依賴性的表征對(duì)于優(yōu)化微創(chuàng)熱療治療的性能和潛在監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。對(duì)于軟組織，聲衰減隨著加熱可增加到其標(biāo)稱值的2～3倍。Zderic 等［28］觀察到在生物組織中，HIFU 治療組織中的衰減系數(shù)高于未治療組織中的衰減系數(shù)。Damianou等［9］測(cè)量加熱過(guò)程中的超聲衰減和吸收系數(shù)，指出聲衰減隨著熱劑量和溫度的對(duì)數(shù)線性增加，直到在基礎(chǔ)溫度下達(dá)到其值約2 倍的值，進(jìn)一步加熱，聲衰減不再增加。Parmar 等［16］使用超聲傳輸成像系統(tǒng)監(jiān)測(cè)熱療后組織衰減變化情況，在加熱到75 ℃時(shí)，離體肝組織中的衰減增加了2.4倍。Garnier等［29］對(duì)不同組織的衰減系數(shù)曲線進(jìn)行了測(cè)量，并進(jìn)行了多項(xiàng)式逼近，發(fā)現(xiàn)在70 ℃時(shí)，衰減系數(shù)達(dá)到45 ℃的2.5 倍后不再變化。Zagzebski 等［27］通過(guò)定量超聲提供從頻率相關(guān)的反向散射信號(hào)得到組織的衰減，治療后的平均后向散射系數(shù)比正常組高3 倍。Prakash等［30］研究了組織聲學(xué)衰減的熱依賴變化的耦合模型，表明動(dòng)態(tài)聲學(xué)衰減與等效熱劑量的對(duì)數(shù)呈線性增長(zhǎng)關(guān)系，且達(dá)到初始衰減的2 倍后不再變化，這種溫度依賴性為HIFU 治療監(jiān)控提供了一種可能性。本研究根據(jù)上述文獻(xiàn)將組織的聲速、聲衰減系數(shù)隨溫度的變化情況，總結(jié)出一個(gè)變化模型，具體描述如圖1所示。

表1 聲速、聲衰減隨溫度變化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)Tab.1 Experimental data of sound velocity and sound attenuation changing with temperature

圖1 聲速、聲衰減隨組織溫度變化規(guī)律Fig.1 Sound velocity and sound attenuation varying with temperature

許多研究在消融過(guò)程中使用恒定的組織聲學(xué)衰減和吸收系數(shù)［31］，對(duì)于固定的功率和時(shí)間，由于降低聲穿透，與除加熱期間衰減增加的模型相比，消融尺寸更小。組織的導(dǎo)熱率隨著溫度而增加；在超過(guò)80°C 的溫度下，組織的熱導(dǎo)率比在37 ℃時(shí)其標(biāo)稱值增加高達(dá)20%［32］。對(duì)于固定的功率和時(shí)間，由于降低了聲學(xué)穿透，相比與不考慮衰減增加的模型，衰減動(dòng)態(tài)變化的模型預(yù)測(cè)了較小的消融區(qū)尺寸。

4 總結(jié)與展望

HIFU的臨床應(yīng)用中，HIFU劑量投放問(wèn)題一直是一個(gè)十分重要的問(wèn)題。傳統(tǒng)的劑量預(yù)測(cè)使用恒定的組織衰減和聲速進(jìn)行理論模擬，與實(shí)際相比，消融尺寸更小，有可能產(chǎn)生過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，不利于治療的安全性。本研究考慮了組織聲學(xué)特性隨溫度的變化，分別從組織聲速和聲衰減這兩個(gè)方面著手，得到最佳的聲速和聲衰減隨溫度變化的模型，在HIFU劑量預(yù)測(cè)中考慮靶區(qū)組織的聲學(xué)特性的變化，使理論模擬更接近臨床實(shí)際應(yīng)用情況，為臨床醫(yī)生的劑量投放提供一個(gè)理論參考。