石墨烯熱療對良性甲狀腺結節的療效

任慧雅，高宏博，李月秋，李愛紅，張桂玲，李靜華

1.保定市第一醫院內分泌科，河北保定071000；2.保定市第一中心醫院心內科，河北保定071000；3.烯旺新材料科技股份有限公司，廣東深圳518057；4.承德醫學院中醫學院治未病研究室，河北承德067000

前言

甲狀腺結節是臨床常見的甲狀腺疾病，其臨床檢出率為19%～67%［1］，我國健康體檢人群甲狀腺結節患病率為32.0%～49.5%［2-5］，并以良性結節為主。臨床對良性甲狀腺結節的處理主要采用定期隨訪，相關指南不建議常規使用促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）抑制治療等非手術治療［6-7］。石墨烯是一種新型的二維納米材料，具有良好的力學、光熱學及生物相容性，有研究發現石墨烯及其衍生物可用于腫瘤的光熱/光動力治療［8］。本研究采用隨機、開放、空白對照、前瞻性臨床試驗以探索石墨烯體外熱療對良性甲狀腺結節的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

選取在保定市第一醫院體檢科檢出的甲狀腺結節患者共97例，其中，男28例，女69例，并隨機分為對照組和治療組。對照組47例，平均年齡（44.19±11.96）歲，體質量指數（24.78±3.39）kg/m2；治療組50例，平均年齡（47.94±9.54）歲，體質量指數（24.42±2.94）kg/m2。

1.2 入選標準

入選標準包括：（1）年齡≤75歲；（2）超聲證實為單發或多發實質性結節，最大結節直徑為5～25 mm；（3）甲狀腺功能在正常范圍內。排除標準包括：（1）甲狀腺功能異常；（2）甲狀腺高功能腺瘤；（3）亞急性甲狀腺炎；（4）橋本甲狀腺炎；（5）甲狀腺結節中有囊性成分；（6）頸部手術、放射治療史；（7）惡性腫瘤病史。

1.3 治療方法

對照組不實施任何干預。治療組使用石墨烯材料制成的護頸帶，將溫度調至39 ℃，戴在患者甲狀腺結節部位，每人每天佩戴石墨烯護頸帶30 min。連續佩戴20 d后休息10 d為一個療程，4個療程（共120 d）后復查甲狀腺超聲。

1.4 觀察指標

對照組和治療組患者于治療前后應用飛利浦HD9行甲狀腺超聲檢測，探頭型號為L12-5，頻率為8.8 MHz，設備深度（DPT）為40 mm，增益（GAIN）為33/100 dB，TGC調至中央。記錄治療前后兩組患者甲狀腺結節最大直徑（Maximum Diameter,MD），治療前為MD1，治療后為MD2；最大橫截面面積（Maximum Cross-Sectional Area,CSA），治療前為CSA1，治療后為CSA2。多發實性結節以最大甲狀腺結節為準。空腹抽取靜脈血3 mL，分離血清檢測甲狀腺功能（參考值：FT33.5～6.5 pmol/L；FT411.5～22.7 pmol/L；TSH 0.35～5.50 mIU/L），檢測設備為西門子XP，檢測方法為直接化學發光法。超聲檢查及化驗檢查均由同一名高年資專業技師醫師進行操作，以減少人為干擾因素。

1.5 統計學處理

運用SPSS 22.0統計軟件包進行統計學分析。計量資料采用均值±標準差表示，并采用t檢驗進行比較；計數資料采用n（%）表示，并采用卡方分析進行比較；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

治療前兩組患者年齡、性別、體質量指數及甲狀腺結節MD和CSA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組間一般資料的比較（±s）Tab.1 Comparison of general information between two groups(Mean±SD)

表1 兩組間一般資料的比較（±s）Tab.1 Comparison of general information between two groups(Mean±SD)

MD1：治療前最大直徑；CSA1：治療前最大橫截面直徑

組別n年齡/歲性別男17（36.2%）11（22.0%）MD1/cm CSA1/cm2女對照組治療組47 50 44.19±11.96 47.94±9.54 30（63.8%）39（78.0%）體質量指數/kg·m-2 24.78±3.39 24.42±2.94 0.91±0.35 0.77±0.36 1.86±1.36 1.53±1.54

2.2 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化

兩組患者治療前甲狀腺功能比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者甲狀腺功能比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 治療前后甲狀腺功能比較（±s）Tab.2 Comparison of thyroid function before and after treatment(Mean±SD)

表2 治療前后甲狀腺功能比較（±s）Tab.2 Comparison of thyroid function before and after treatment(Mean±SD)

TSH：促甲狀腺激素

治療前治療后組別n對照組治療組47 50 FT3/pmol·L-1 4.97±0.57 4.96±0.47 FT4/pmol·L-1 16.39±2.53 16.15±1.87 TSH/mIU·L-1 1.90±1.11 1.77±1.05 FT3/pmol·L-1 5.12±0.77 5.01±0.49 FT4/pmol·L-1 16.21±2.12 16.17±2.10 TSH/mIU·L-1 1.93±1.12 1.89±1.16

2.3 治療前后兩組甲狀腺結節MD和CSA比較

對照組經過120 d的觀察，結果顯示MD1與MD2及CSA1與CSA2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組經過120 d的治療，MD1與MD2比較發現治療后甲狀腺結節MD減小（0.17±0.13）cm；CSA1與CSA2比較發現治療后甲狀腺結節CSA減小（0.41±0.45）cm2，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后甲狀腺結節最大直徑和最大橫截面面積比較（±s）Tab.3 Comparison of the maximum diameter and maximum crosssectional area of the thyroid nodule before and after treatment(Mean±SD)

表3 治療前后甲狀腺結節最大直徑和最大橫截面面積比較（±s）Tab.3 Comparison of the maximum diameter and maximum crosssectional area of the thyroid nodule before and after treatment(Mean±SD)

*治療前后比較，P＜0.05；△治療組與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別n 治療前MD1/cm 0.91±0.35 0.77±0.36 CSA1/cm2 1.86±1.36 1.53±1.54治療后MD2/cm 0.93±0.36 0.61±0.31*△對照組治療組47 50 CSA2/cm2 1.90±1.40 1.12±1.24*△

3 討論

甲狀腺結節是臨床常見的內分泌疾病，主要為良性結節。甲狀腺在多種因素作用下促進甲狀腺濾泡進入有絲分裂期，產生具有高生長潛力的新濾泡，在甲狀腺內不均勻生長，導致單側或雙側甲狀腺腺葉增大，在腺葉局部形成甲狀腺結節。甲狀腺結節的手術治療創傷較大，術后甲狀腺功能降低事件時有發生，切口癱痕表現明顯，并發癥較多。此外，TSH抑制治療的劑量不易選擇，對內分泌及心血管系統干擾大，且停藥后復發率高［9］。

石墨烯是一種單原子層蜂窩狀的二維原子晶體，是世界上最薄的新型二維納米材料，厚度僅為0.35 nm，獨特的結構賦予石墨烯優異的電學、光學、機械和熱學性能。石墨烯納米材料在生物醫學領域中具有巨大的應用潛力，獨特的物理、化學和力學特性可支持成纖維細胞、骨髓間充質干細胞和神經干細胞等多種細胞的生長［10］。近期以石墨烯材料為代表的新型抗菌劑的研發為人們所關注［11］，以石墨烯材料作為抗菌材料可能對牙齒護理［12］和傷口愈合［13］有益，其抗菌活性除與其獨特的物理化學特性、大小、形態和表面功能基團有關外，微生物類型、環境以及石墨烯材料與不同微生物成分之間的相互作用也有一定的影響［14-16］。近年來基于石墨烯及其衍生物制備的遠紅外發射棉織物廣泛應用于生物醫療以及人體保健等領域［17-18］。石墨烯薄膜遠紅外線波長為4～14 μm，在遠紅外線波長范圍內，石墨烯加熱膜發熱的紅外線譜圖和人體的紅外線譜圖有著相似的譜圖特征（圖1）。石墨烯的能量峰值在9 μm左右，在科學界被稱為“生命之光”，其醫療效果主要體現在熱效應和非熱效應這兩種。

圖1 石墨烯發熱膜的紅外線譜圖Fig.1 Infrared spectrum of graphene thermal film

腫瘤光熱治療是繼手術、放療、化療和免疫療法后又一重要的腫瘤治療手段［19-21］。熱療對腫瘤細胞的殺傷作用已為細胞學研究所證實，其臨界溫度約為43 ℃。腫瘤熱療的基本原理是在對機體加熱時，由于腫瘤組織自身的組織結構不健全，散熱較正常組織慢，使腫瘤組織的溫度較正常組織高出5～10 ℃，而惡性腫瘤細胞對高熱敏感，熱療后腫瘤細胞被殺死或逐漸凋亡，而正常組織不受損失［22］。

遠紅外線的非熱效應（圖2）是生物體中提供細胞能量的方法，主要是三磷酸腺苷水解，而遠紅外線的振動能量與三磷酸腺苷水解的能量非常接近，遠紅外線的能量可以被蛋白質吸收并提供其能量，這個能量可以在人體內透過生化反應從一個巨分子傳遞到另一個巨分子，從而調控蛋白質磷酸化，調控蛋白質活性，實現能量共振傳遞，醫學上可以提升細胞對抗逆境的能力，臨床上可以改善血液循環、減緩疼痛、消除炎癥、促進傷口愈合、提高機體免疫力等［23］。

圖2 遠紅外線的非熱效應Fig.2 Nonthermal effect of far infrared radiation

本研究中的石墨烯護頸帶由石墨烯薄膜經電加熱至39 ℃，可發出與人體自發輻射紅外線波長范圍相一致的遠紅外，通過共振傳遞和溫熱效應滲透到人體皮下組織細胞深處，致使毛細血管擴張，從而改善微循環和促進損傷組織修復。滕艷杰等［24］發現經中遠紅外線照射可以使荷瘤鼠肝臟內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶活性明顯升高，增強腫瘤宿主清除氧自由基的能力，從而減少對機體的損害。

本研究采用深圳烯旺新材料科技股份有限公司生產的石墨烯薄膜制作而成的護頸帶進行甲狀腺結節治療，將遠紅外線治療與熱療相有機結合。研究結果顯示，經過120 d的治療后，治療組甲狀腺結節MD和CSA均明顯縮小，差異有統計學意義（P＜0.05），而對照組無明顯變化；兩組患者治療前后甲狀腺功能均無明顯變化。表明石墨烯熱療對良性甲狀腺結節有一定的治療效果，并且對甲狀腺功能無明顯影響。

隨著體檢工作在我國廣泛普及，甲狀腺結節的檢出率越來越高，部分病人由于對甲狀腺結節的恐懼而導致心理壓力增大，嚴重影響其生活質量。石墨烯熱療可縮小良性甲狀腺結節，同時不影響甲狀腺功能，試驗過程中未見不良反應。石墨烯護頸帶使用方法簡便，佩戴時不影響一般工作及正常生活，是治療良性甲狀腺結節的一種新的方法和策略，具有良好的臨床應用前景。