小分子ID0抑制劑臨床研究進展

商舒陽 文輝 孟艷秋

【摘要】腫瘤免疫療法是目前腫瘤治療領域最具前景的研究方向之一，而吲哚胺2.3-雙加氧酶（ind0leamine2.3-di0xygenase，ID0）作為ID0/TD0腫瘤免疫療法中重要的調控靶點受到人們廣泛關注。本文從ID0的生理功能、ID0抑制劑在腫瘤治療中的作用機制等方面進行綜述，特別介紹小分子IDO抑制劑在臨床試驗中的研究進展。

【關鍵詞】ID0;腫瘤免疫療法;犬尿氨酸代謝通路;免疫逃逸

1前言

吲哚胺2.3-雙加氧酶（ind0leamine2.3-dioxygenase，IDo）是除肝臟以外催化色氨酸（Trp）沿犬尿酸途徑分解代謝唯一的限速酶，它包括機體內天然存在的免疫調節酶吲哚胺2.3一雙加氧酶l（indoleamine 2.3-dioxygenase2，ID0-1），

l司工酶吲哚胺2，3-雙加氧酶2（indoleamine2.3-dioxygenase2，ID0-2）及色氨酸-2，3-雙加氧酶（tryptophan 2.3-dioxygenase，TD0）。

2小分子lD0抑制劑的臨床研發現狀

最近幾年里，ID0抑制劑潛在的極大商業價值使其研究進入高潮，全球多家制藥企業均投入到其中。截至目前，部分小分子ID0抑制劑仍在臨床前的研發階段，本文將重點對臨床在研的小分子ID0抑制劑進行介紹。目前全球主要小分子ID0抑制劑見Table.1。

在這場ID0抑制劑研發熱潮中，Incyte公司的Epacad0stat、Newlink公司的Ind0xim0d以及BMS公司的BMS一986205，均己公布了不俗的療效數據。

2.1Epacad0stat

Ineyte公司研發的Epacad0stat是首個（first-in-class）高效、高選擇性的口服ID0l抑制劑，在經過IFN-7處理的人HeLa細胞中，它可以有效恢復抗腫瘤免疫反應，通過逆轉與腫瘤相關的免疫抑制，有效抑制犬尿素產生。Epacad0stat也會增加IFN-7產生，促進自然殺傷（NK）和T細胞的生長，減少轉化為調節性T-樣細胞（Treg）的數量。

EpaeadOstat現己進入Ⅲ期臨床階段。

2.2IndOximOd

Ind0ximOd（NLG-8189）為非選擇性ID0抑制劑，結構上為一個甲基化的色氨酸。作為IDO（吲哚胺2，3-雙加氧酶）通路抑制劑，可逆轉ID0介導的免疫抑制。