內鏡黏膜下剝離術治療胃巨大間質瘤的療效及安全性分析

陳峭峰，余明桔，周曉東，陳幼祥，劉志堅，李國華，周小江，雷宇鵬

(南昌大學第一附屬醫院消化內科，南昌 330006)

胃腸道間質腫瘤(gastrointestinal stromal tumours，GISTs)是消化道最常見的間葉源性腫瘤，起源于胃腸道神經叢中起搏細胞Cajal細胞的前體細胞，其中胃間質瘤(gastric stromal tumours，GSTs)最常見，占60%～70%，可見于任何年齡，且男女發病率無明顯差別[1]。GISTs惡性潛能可表現為從良性小病變至惡性腫瘤不等，約40%的GISTs被發現時多已發生局部轉移[2]。為此，2010版美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南中指出直徑大于或等于2 cm的所有GISTs均應行手術切除[3]，以往外科手術(開腹、腹腔鏡或胸腔鏡)被稱為GISTs的黃金療法[4-5]，在發生局部轉移時，可輔以靶向治療。隨著內鏡技術的發展，尤其是內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)因創傷性小、腫瘤完整切除率高、高效且并發癥發生風險低而得以廣泛開展。雖諸多研究已證實，ESD切除胃小間質瘤療效確切[6]，但對于胃巨大間質瘤(large gastric stromal tumours，LGSTs)，因瘤體巨大，操作空間小而使內鏡下視野差，從而加大操作難度。目前對LGSTs切除手術方式的選擇尚未達成共識，內鏡下切除治療LGSTs的有效性及安全性仍需大量臨床資料證實。因此，本文回顧性分析41例瘤體直徑大于或等于3 cm的GSTs患者，分析ESD治療此類患者的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年1月至2015年12月在本院接受ESD治療，瘤體大于或等于3 cm且經病理證實為GSTs的41例患者資料。納入標準：(1)腫瘤直徑大于或等于3 cm；(2)接受ESD治療；(3)經病理及免疫組織化學證實為GSTs；(4)術前排除轉移性腫瘤。排除標準：(1)腫瘤直徑小于3 cm者；(2)病理診斷不明確或免疫組織化學資料不完整者；(3)合并其他胃腸道惡性腫瘤或器官衰竭嚴重影響生命者；(4)術前接受靶向治療或手術過程中腫瘤發生破裂的GSTs患者；(5)使用不能中斷的抗凝或抗血小板藥物者；(6)采用非ESD方式治療者。41例患者術前均無內鏡手術禁忌證，告知患者ESD相關風險并簽署知情同意書，由具有10年及以上ESD操作經驗的內鏡醫師按照標準ESD方法操作完成。本研究已獲本院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 GIF-Q260J、G1F-H260電子胃鏡(日本Olympus公司)，圈套器(日本Olympus公司)，注射針(日本Olympus公司)，Hook刀、IT刀、Dual刀(日本Olympus公司)，止血鉗、內鏡鈦夾、熱活檢鉗(日本Olympus公司)，高頻電切裝置及APC300氬離子凝固器(德國ERBE公司)等；生理鹽水、靛胭脂、1∶10 000腎上腺素、甘油果糖氯化鈉注射液等藥品。

1.2.2術前準備 術前完善內鏡超聲(EUS)明確瘤體形態、大小、范圍、浸潤深度及性質，所有患者均完善上腹部低張造影CT以進一步了解瘤體腔內、腔外生長情況，以及有無側向生長和轉移，并確認血常規、凝血功能、血生化、心電圖、胸部X線片等檢測無明顯異常，排除嚴重心肺功能障礙、肝腎功能不全、凝血功能異常等手術禁忌證，術前5～7 d未服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物，高血壓及糖尿病患者血壓、血糖控制良好，術前禁食12 h，禁水4 h?；颊卟扇∽髠扰P位，靜脈注射丙泊酚誘導麻醉，術中監測患者生命體征和血氧飽和度。

1.2.3ESD操作步驟 (1)標記：先于內鏡直視下確定腫物位置，病灶周圍行電凝標記；(2)黏膜下注射：于標記點黏膜下多點注射0.9%氯化鈉注射液、1∶10 000腎上腺素及靛胭脂或甘油果糖混合溶液；(3)黏膜預切開：待病變完全隆起后沿標記點外側緣用HOOK刀、IT刀進行黏膜環周切開；(4)黏膜下剝離：顯露病灶后以HOOK刀、IT刀或Dual刀沿瘤體周圍逐步分離并完整剝離病變，必要時使用圈套器輔助切除病變；(5)創面處理：瘤體剝離后仔細觀察創面，如創面滲血或出血，以熱活檢鉗、電刀、氬離子凝固術(APC)電凝止血，若瘤體位于固有肌層深層或與漿膜層有粘連者，將瘤體全層剝離造成“主動穿孔”，以鈦夾封閉穿孔或OTSC閉合創面，較大穿孔可采用尼龍繩聯合鈦夾進行荷包縫合；(6)標本送病理學檢查：瘤體取出后，測量腫瘤大小并用4%甲醛溶液固定，30 min內送病理及免疫組織化學檢查。ESD操作全過程見圖1。

A：胃底一巨大間質瘤的內鏡下表現；B：瘤體周圍黏膜下多點注射混合液；C：IT刀沿瘤體外側緣標記點進行黏膜環周切開；D：逐步分離瘤體并完整剝離病變；E：內鏡下OTSC閉合創面；F：切除病變大小約6.0 cm×4.5 cm

圖1 ESD操作過程

1.2.4術后處理及后期隨訪 術后患者取平臥位，禁食水3～5 d，常規予靜脈抑酸、止血、補液及營養支持等治療，如術中出現穿孔或較大創面，予留置胃管持續胃腸減壓及加用廣譜抗菌藥物抗感染。密切觀察患者生命體征、有無腹痛、腹脹及黑便等，以防遲發性出血及穿孔等并發癥發生。所有患者術后第3、6、12、24、36個月隨訪復查超聲胃鏡及腹部B超或CT。觀察創面愈合情況、有無腫瘤局部復發及遠處轉移。

1.2.5病理診斷及危險度分級標準 GISTs的病理診斷標準為免疫組織化學檢測CD117(c-KIT)、CD34和(或)DOG-1等指標，明確病理診斷并觀察病灶是否完整切除。GSTs危險度分級標準參照改良版美國國立衛生署(NIH)標準，分為極低危、低危、中危、高危組。 對中、高危患者，建議繼續口服伊馬替尼輔助治療(400 mg/d)，中危患者至少服藥1年，高?；颊咧辽俜?年[7]。

2 結 果

2.1病例特征及分布情況 41例LGSTs患者男女比例約為1.28∶1.00，發病年齡38～83歲，平均(58.17±12.03)歲。28例LGSTs患者首發癥狀為消化道癥狀，分別為腹痛16例，腹脹9例，反酸、噯氣、燒心2例，黑便3例；13例由體檢發現，無明顯不適。病變部位位于胃底24例、胃體13例、胃竇3例、胃角1例。腫瘤直徑3～7 cm，平均(3.49±0.90)cm?；颊叩呐R床特征分布，見表1。

2.2手術結果及并發癥發生情況 所有患者均成功完成ESD，40例(97.56%)患者完整切除瘤體，1例(術后予口服分子靶向藥物伊馬替尼)瘤體殘余；平均手術時間69.0(51.5～89.0)min；術后平均禁食時間4(3～4)d；術后平均住院時間5(4.5～7.0)d，82.93%(34/41)的患者住院時間小于7 d，主要為4.5～7.0 d；平均住院費用5 682.49(13 030.35～19 944.42)元。41例患者發生術中意外穿孔4例(9.76%)，主動穿孔12例(29.27%，未歸入ESD并發癥)，術后穿孔1例(2.44%)；發生出血4例(9.76%)，包括術中出血2例(4.88%)，術后出血2例(4.88%)，出血量均小于100 mL；術后合并感染6例(14.63%)，其中3例為術中穿孔患者，1例為術后穿孔患者。所有穿孔及出血患者均在內鏡下成功處理，6例感染患者經抗感染內科保守治療后均好轉，未出現嚴重腹腔感染甚至敗血癥情況。無患者入住重癥監護室(ICU)，所有患者均未出現死亡。

2.3并發癥相關因素分析 分析并發癥相關因素發現，起源于胃固有肌深層的病變手術并發癥發生率較其他層(包括黏膜肌層及固有肌淺層)明顯升高(P=0.015)；且分布于胃底部的病變行ESD時較其他部位(包括胃竇及胃角)更容易發生并發癥(P=0.037)。年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤形狀、腫瘤生長模式、表面是否有潰瘍均與手術并發癥無明顯關聯(P>0.05)，見表2。

表1 41例LGSTs患者的臨床特征分布

2.4病理結果 所有切除標本的病理及免疫組織化學結果顯示CD177陽性41例(100.00%)、CD34陽性39例(95.12%)，DOG-1陽性40例 (97.56%)。2例患者為極低危險度(4.88%)，36例為低危險度(87.80%)，2例為中危險度(4.88%)，1例為高危險度(2.44%)。

2.5隨訪情況 41例患者術后隨訪6～36個月，平均(22.7±15.4)個月。36例患者定期復查超聲胃鏡(5例失訪)3～6次，均提示手術創面愈合良好，未見腫瘤局部復發；復查腹部B超或CT次數為 2～5次，均未見腫瘤遠處轉移。3例中、高危險度患者術后口服伊馬替尼繼續治療6～24個月。

表2 LGSTs患者ESD術后并發癥的相關因素單因素分析[n(%)]

3 討 論

GISTs為消化道最常見的間葉源性腫瘤[8]，其發病隱匿，單獨起病多無明顯臨床癥狀，合并急性胃炎、胃十二指腸潰瘍等疾病，或瘤體巨大及其表面出現潰爛時，可出現腹痛、腹脹、貧血及黑便等癥狀而被檢出[9]。本研究發現，LGSTs多發生于胃底部(58.54%)，男女發病比例約1.28∶1.00，發病年齡在38～83歲，以小于50歲為主，占31.71%，其次為50～<61歲及61～<70歲，均占24.39%，≥70歲患者所占百分比較低，為19.51%，不同年齡段患者構成比差異不明顯。

GISTs具有潛在惡性，小間質瘤亦可發生轉移，且隨瘤體直徑增大，惡性潛能越高。諸多研究認為，由于LGSTs危險度較高應盡快行手術切除，但手術方式選擇仍存在爭議。近年來，外科手術仍是切除直徑大于或等于2 cm GSTs的常用療法，而內鏡治療更青睞于直徑小于2 cm的GSTs患者[10]。但因外科手術創傷大，并發癥發生率高，術后恢復時間長，高額住院費用及術后生活質量較差使患者更傾向于侵入性小的內鏡下微創治療，尤其是ESD及內鏡下全層切除術(EFR)等技術的出現，使得GSTs在內鏡下完整切除成為可能。目前，ESD治療GSTs(尤其直徑小于2 cm)的有效性及安全性已逐漸被臨床證實。周平紅等[6]研究發現，19例胃小間質瘤行ESD切除平均手術時間為87.5 min，穿孔發生率為15.0%。SHEN等[11]研究亦證實，胃小間質瘤(直徑小于2 cm)患者行ESD后住院時間、胃管置留時間及手術時間均較外科手術明顯縮短，術中失血量明顯降低。迄今為止，對于危險度相對較高的LGSTs(病理上通常定義為直徑大于或等于3 cm的GSTs)手術方式的選擇尚未達成共識，以往評估內鏡下切除LGSTs的完整率、并發癥發生率和術后療效及復發風險的研究甚少。本研究發現，ESD術后瘤體完整切除率達97.56%，與外科手術相當甚至更好[12-13]，平均手術時間為69.0(51.5～89.0)min，與上述胃小間質瘤ESD平均時間相差不大。另有研究發現，腹腔鏡及開腹手術切除GSTs的手術時間分別為245(120～180)min及228(150～360)min[14-15]，明顯長于ESD。HU等[16]報道，ESD組與腹腔鏡手術組的臨床療效并無明顯差異，但ESD組住院費用較腹腔鏡手術組明顯減少。ESD術后住院時間長短不等(2～13 d)，術中創面較大或術后發生感染時將延長住院時間，本研究中82.93%的患者住院時間小于7 d，主要為4.5～7.0 d。以往研究證實，腹腔鏡楔形切除術后住院時間與ESD相差不大，而開腹手術后住院時間較ESD明顯延長[17]。41例LGSTs瘤體直徑最大達7 cm，ESD術后為使瘤體順利通過賁門和咽括約肌，需在不使用電流的情況下，將腫瘤(直徑大于或等于5 cm)盡可能切成碎片，以避免因切除完整性而不利于病理評估[18]，但這會因腫瘤破裂而在一定程度上增加局部種植的可能。然而，筆者在術后的隨訪過程中，既沒有發現病變殘留及腫瘤復發，也沒有患者出現瘤體轉移，證實了ESD治療LGSTs的安全性、可行性。

因GSTs多起源于胃固有肌層，且瘤體巨大可與漿膜層緊密相連并突至腹腔，本組患者29.27%穿孔是為將腫瘤完整切除而有意造成的穿孔，這些術中穿孔均能在內鏡下閉合而無需外科手術修補，并聯合質子泵抑制劑(PPI)、抗菌藥物及胃腸減壓后可在短時間內恢復而不留后遺癥。為此，諸多學者認為術中主動穿孔不應列為ESD切除間質瘤的并發癥。本研究中，術后感染率為14.63%，多因穿孔及手術創面較大而引發的腹腔感染，為此，筆者建議在主動穿孔前盡可能吸盡胃腔內的液體，減少其漏入腹腔而發生感染的可能。所有病例僅4例發生出血，出血量均小于100 mL，均在內鏡干預及積極內科治療后得以控制，無入住ICU及死亡病例。另外，本研究發現年齡、性別、腫瘤形狀及生長模式均與手術并發癥發生無明顯關系(P>0.05)。相關研究認為，腫瘤大小是影響ESD的主要危險因素，且腫瘤直徑越大，并發癥發生率越高[19]。然而，本研究卻發現ESD并發癥發生率與腫瘤直徑無明顯相關性(P>0.05)，但胃底部LGSTs的手術并發癥發生率明顯高于其他部位，可能是由于在胃底部或小彎頂部操作空間小、視野局限而使操作困難，這也與WANG等[20]研究一致。以往研究表明，病變起源于固有肌深層的并發癥發生率較其他層明顯升高(P<0.05)，而本研究也恰恰證實了這一點。因此，今后臨床可通過術前完善EUS及腹部低張CT全面評估LGSTs的起源與特征，并在術中謹慎、輕柔操作以進一步減少ESD治療LGSTs的并發癥。

本研究也存在局限性：(1)本研究為回顧性研究，存在選擇偏倚，其結果并不能代表所有行ESD切除的GSTs患者；(2)大多數病例發生在過去5年，隨訪時間受限，因此不能對遠期療效進行評估，需要進一步的隨訪；(3)本研究是一項單中心研究，且樣本量較小，需要更大樣本的前瞻性研究驗證研究結果。

綜上所述，ESD治療LGSTs近期療效確切，具有微創、術后恢復快、安全性好等優點，雖存在一定的出血、穿孔及感染風險，但只要熟練掌握操作技巧，細心輕柔操作，及時處理并發癥，將為患者帶來更大的益處，但其遠期療效仍有待更長期隨訪進一步證實。