組織細胞壞死性淋巴結炎的臨床研究進展

江俊 孫媛 陳英 裴婷 張海利

(1.山西醫科大學第一臨床醫學院 太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院耳鼻咽喉頭頸外科 太原 030001)

組織細胞壞死性淋巴結炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL)在1972年由日本學者Kikuchi和Fujimoto首次描述[1-2]，又稱菊池病(Kikuchi病)、菊池壞死性淋巴結炎、亞急性壞死性淋巴結炎。多數患者表現為發熱伴淺表淋巴結腫大，臨床上多數呈良性經過，以青年女性多見，病因尚不清楚，確診有賴于淋巴結活檢及組織病理學檢查。

1 收治病例情況

患者女性，18歲。因發現左頸部腫物2周于2017年11月7日入院。患者2周前無明顯誘因發現左頸部腫物，約“蠶豆”大小，伴局部疼痛、腫脹，伴咳嗽、發熱，發熱多出現于午后，最高體溫至39.3 ℃，無腫物破潰、鼻出血、牙齦出血、關節腫痛等不適。外院血常規、紅細胞沉降率、胸部X線片未見明顯異常，口服中藥(具體不詳)，未見好轉。后腫物漸增大，約“核桃”大小，行甲狀腺及頸部淋巴結彩超，示甲狀腺未見異常，左頸部淋巴結腫大，結核分枝桿菌PCR(-)，予以“青霉素”靜脈輸液治療，局部腫脹好轉，疼痛未減輕，遂就診我院。檢查：白細胞計數6.6×109/L，紅細胞計數4.01×1012/L，血小板計數325×109/L，中性粒細胞計數3.70×109/L，中性粒細胞百分比為56.0 %，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)40 U/L, 谷草轉氨酶(AST)53 U/L。頸部CT平掃+增強：左頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區及左側鎖骨上間隙多發增大淋巴結影：淋巴瘤？胸部X線片：心、肺、膈未見異常。心電圖：竇性心動過速，ST-T未見異常。入院后第2天出現發熱，體溫39.3 ℃，予以頭孢呋辛鈉輸液，對乙酰氨基酚對癥治療，體溫降至正常，次日晨測體溫37.3 ℃。為明確診斷，2017年11月10日全身麻醉下實施左頸部腫物切除術，術中見腫物位于胸鎖乳突肌深面，包膜完整，大小約10 cm×5 cm，與周圍組織有粘連，予以完整切除。留取1塊送術中冷凍活檢：(左頸部)送檢物呈壞死性淋巴結炎改變。另留取2塊送術后病理檢查，病理報告：灰白色組織塊2塊，1.2 cm×1.0 cm×0.5 cm，皮質、副皮質區呈邊界清楚的碎屑樣壞死，壞死灶周圍可見組織細胞增生。病理診斷：(左頸部)考慮壞死性淋巴結炎(圖1)。并于我省腫瘤醫院病理科會診，診斷為左頸部組織細胞增生性壞死性淋巴結炎。術后患者左頸部切口預后良好，發熱、疼痛等癥狀消失，出院。后續未隨訪。

圖1. 皮質、副皮質區呈邊界清楚的碎屑樣壞死，壞死灶周圍可見組織細胞增生；病理診斷為(左頸部)考慮壞死性淋巴結炎(HE染色×100)

2 文獻病例情況

筆者以中國知網中文數據庫、萬方數據庫和維普智立方為文獻來源，以關鍵詞“組織細胞壞死性淋巴結炎”檢索，文獻發表年限為2015～2018年。文獻納入標準：①有完整的臨床資料；②HNL回顧性研究和病例報告；③經淋巴結活檢確診為HNL。排除標準：①臨床資料不完整；②未經組織病理學明確診斷。

2.1 一般資料 結果共檢索出相關文獻27篇，符合納入標準的文獻23篇[3-25]，共164例。164例確診HNL患者中，男性78例、女性86例；發病性別比，男∶女=1∶1.10；年齡2～68歲，其中150例年齡資料完整，平均年齡19歲。

2.2 臨床表現

1)發熱。94.9%(148/156)患者有發熱，以中高熱為主，有20例以午后發熱為主，可為稽留熱、弛張熱、不規則熱型，時間為1周～2個月。

2)淺表淋巴結腫大。164例(100%)均有淋巴結腫大，在明確記載腫大淋巴結位置中，頸部淋巴結腫大占92.6%(137/148)，69.6%為(78/112)單側頸部淋巴結腫大，64.3%為(72/117)雙側頸部淋巴結腫大，腋窩淋巴結腫大占32.2%(46/134)，腹股溝淋巴結腫大占27.0%(34/126)，頜下淋巴結腫大2例，耳后淋巴結腫大2例。

3)肝、脾腫大。肝腫大占18.3%(26/142)，脾腫大占16.3%(24/147)。

4)皮疹。17.8%(28/157)患者曾在病程中出現皮疹，以充血性皮疹多見。

5)其他癥狀與體征。關節腫痛18例，可累及大、小關節，咳嗽、咳痰10例，合并慢性活動性EB病毒感染1例，合并嗜血細胞綜合征1例，繼發于金黃色葡萄球菌骨髓炎并發膿毒血癥合并川崎病1例，伴發眶炎性假瘤1例，伴發無菌性腦膜炎1例，兒童HNL合并Graves病1例。

2.3 實驗室檢查 記載有血常規檢查的148例患者，白細胞計數<4.0×109/L，占23.0%(34/148)，白細胞計數>10.0×109/L，占11.5%(17/148)。76例檢測紅細胞沉降率，18例增快。C反應蛋白升高29例，占27.1%(29/107)；抗鏈球菌溶血素“O”升高4例，占14.3%(4/28)；結核菌素試驗陽性2例，占6.2%(2/32)；抗核抗體(ANA)陽性9例，占7.6%(9/119)，抗SSA和抗SSB抗體陽性1例。EB病毒(EB virus， EBV)衣殼抗原IgG陽性7例，占18.4%(7/38)；EBV-DNA陽性1例。巨細胞病毒IgG陽性1例，占14.3%(1/7)。支原體抗體陽性5例，占10%(5/50)。18例行骨髓穿刺，3例(16.7%，3/18)結果為感染性改變，4例呈增生性改變，余未見明顯異常。

2.4 影像學檢查 4例患者行胸部CT檢查，主要為腋窩多發淋巴結腫大。2例患者行PET-CT檢查，結果顯示雙側頸部、鎖骨區、雙側腋下、縱隔、腹膜后、髂血管周圍、盆腔多部位淋巴結群葡萄糖高代謝灶。

2.5 病理檢查 所有患者(164例)均經淋巴結活檢證實為HNL。病理主要鏡下征象為受累淋巴結結構破壞，皮質、副皮質區見大量細胞碎屑樣壞死，壞死灶周圍大量組織細胞反應性增生，有或無中性粒細胞浸潤。

2.6 診斷、治療及轉歸 誤診14例，占30%(14/47)，多誤診為上呼吸道感染、淋巴結炎、淋巴結結核、惡性淋巴瘤等。

在診斷未明確前使用過抗生素的患者134例，占91.2(127/147)，均無效。154例有完整治療方案，使用激素治療117例，非甾體類抗炎藥67例，兩者聯合使用10例。多數患者在1周內體溫降至正常，腫大淋巴結在使用激素治療后逐漸縮小。2例行局部淋巴結切除術后證實為HNL，體溫降至正常，未再治療。

隨訪97例，5例(5.2%)復發；1例合并慢性活動性EBV感染，治療過程中死亡(原因不詳)。

3 臨床研究現狀

HNL是一種臨床相對罕見的良性自限性疾病，盡管在世界范圍內有分布，但以亞洲年輕女性更為常見。臨床特征包括痛性淋巴結腫大，通常累及頸部淋巴結。本篇文獻回顧中還多見腋窩淋巴結累及、發熱及白細胞減少，其他較為常見的還有皮疹，肝、脾腫大，關節痛等[26]。典型的組織病理學特征是淋巴結內的壞死和(或)組織細胞浸潤，伴周圍組織細胞反應性增生[27]。在損害區可見到凋亡細胞的形態學特征，如細胞體積縮小，胞質及核染色質凝聚，凋亡小體等。免疫組化染色顯示，壞死區的細胞主要是CD4、CD8及CD68，許多細胞中含有人類白細胞抗原-1(HLA-1)顆粒，其中HNL增生的組織細胞可同時表達CD68和髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),是HNL中組織細胞具有的特征性表現，自然殺傷細胞及B細胞較少見[28]。

HNL病因尚不明確。有學者認為HNL不是一種獨立的疾病，可能是一種潛在的自身免疫性疾病的表現形式。根據其發病前常有呼吸道感染史，出現白細胞計數減少、淋巴細胞百分比升高及淋巴結呈非化膿性炎癥，抗生素治療無效及自限性等特點，推測其可能與病毒感染有關。其中研究較多的有EBV、巨細胞病毒、人類皰疹病毒(HHV)[29]。EB病毒在HNL中的研究最為廣泛，早期集中在對病毒的血清學研究，后期傾向于用更特異的分子生物學方法檢測本病受累組織中病毒基因的存在，但至今沒有證據表明因果關系。Huh等[30]對26例HNL患者的淋巴組織進行了檢測，在其中的8例中發現了卡波濟肉瘤相關皰疹病毒/人類皰疹病毒的DNA，似乎提示HHV8與本病有一定聯系，但該研究未用原位雜交明確有意義的病毒DNA陽性細胞數，因此不能證明本病與病毒感染存在直接關系。其他還有遺傳和自身免疫假說，均尚待進一步研究明確。

在其發病機制上，細胞凋亡是本病近年組織學上最重要的發現之一。Takano等[31]在油鏡下發現受累組織中確有凋亡細胞的典型形態學改變，如核染色質凝聚及凋亡小體形成。Kikuchi病壞死區的原位免疫組化分析顯示Fas及FasL存在于許多組織細胞和某些淋巴細胞中，Perforin的淋巴細胞亦多見。有研究[32]顯示，CD8細胞多表達Fas及FasL,CD4細胞則較少表達。本病損害區以外的組織或反應性淋巴結增生組織中，Preforin及Fas和FasL細胞均難以見到。

由于HNL在臨床上相對罕見，目前國內尚缺乏統一的診斷標準[33]，臨床表現缺乏特異性，確診有賴于淋巴結活檢及組織病理學檢查，臨床上容易誤診。本文資料中誤診14例，占30%(14/47),多誤診為上呼吸道感染、淋巴結炎、淋巴結結核、惡性淋巴瘤等[34]。誤診從而也導致治療上的誤區，但根據其3大主要表現：輕度痛性淋巴結腫大，以頸、腋部淋巴結為主；發熱，抗生素治療無效而對糖皮質激素治療敏感；一過性淋巴細胞減少，特別是粒細胞減少，并注意淋巴結組織活檢，誤診是可以避免的。其中女性易與系統性紅斑狼瘡等結締組織病混淆，應注意鑒別。

HNL有自發緩解(自愈)傾向，與治療無關，其中有約5%的患者在數月以至數年后復發，因此不需特殊治療，但發熱、淋巴結疼痛時對癥治療是必要的，抗生素治療無效，癥狀顯著時應用糖皮質激素有效[35]。

總之，HNL是一種非腫瘤性自限性疾病，一般預后較好，但也可有多器官受損的并發癥及演變為系統性紅斑狼瘡的可能，故應盡早診斷及治療并長期隨訪[36]。