癌癥爆發痛的研究進展*

黃文廣 林仙菊 汪小丹 馮智英

（1，2，3溫州醫科大學附屬浙江省臺州醫院麻醉科，臨海317000；4浙江大學醫學院附屬第一醫院疼痛科，杭州310003）

癌癥爆發痛 (breakthroμgh cancer pain,BTcP) 是癌癥疼痛控制中經常遭遇的棘手問題。根據文獻報道其發生率在40%～80%[1]，終末期癌癥病人BTcP發生率更高，可達89%[2]。BTcP嚴重影響癌癥病人的生存質量及癌痛的總體治療效果，雖然過去數十年里在BTcP認識和治療上取得了長足的進步，但臨床管理中仍存在諸多問題，如缺乏明確統一的定義和評估工具、病人對阿片類藥物的偏見、疼痛評估不足導致BTcP控制不佳等等。本文針對BTcP的定義、分類、臨床特征和評估工具進行綜述，并重點闡述國內外BTcP治療上新進展及國內在BTcP治療上的探索，為推動BTcP從理論向臨床轉化提供參考。

一、BTcP定義、分類與特征

1.BTcP定義

目前尚無明確統一的定義。國際上較為推薦的是以下兩個：2009年英國和愛爾蘭姑息治療協會(Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland,APM) 提出的BTcP為基礎疼痛控制充分、穩定的癌痛病人自發或由觸發因素（可預料或不可預料）引起的短暫疼痛加重；2012年歐洲姑息治療協會(European Association for Palliative Care,EAPC) 提出的BTcP為連續足量阿片類藥物治療、基礎疼痛控制穩定的癌痛病人出現的短暫性疼痛加劇。基礎疼痛未控制或由于給藥間隔血藥濃度下降導致基礎疼痛控制欠佳（劑量末效應）不屬于BTcP。但現在也有一部分觀點認為應該把劑量末效應當作BTcP一種亞型。

2.BTcP分類

總體上BTcP可分為兩大類 （1）自發型BTcP：沒有特定的觸發因素，其發生是不可預知的，疼痛達峰時間和持續時間通常更長[3]；（2）事件型BTcP：有可識別的關聯事件，疼痛達峰時間和持續時間通常較短，可分為意志事件型BTcP（由步行等自主行為觸發的）、非意志事件型BTcP（由咳嗽等非自主行為觸發的）和操作事件型BTcP（由換傷口敷料等治療性干預觸發的）。最常見的事件型BTcP是骨轉移病人運動時誘發的BTcP。近期一項研究顯示事件型BTcP和自發型BTcP的比例分別為43.9%和56.1%[3]，與其他類型BTcP相比，自發型BTcP對病人的睡眠和情緒干擾更大。

3.BTcP特征

臨床上BTcP表現各異，個體間甚至個體本身在發生上也有明顯差異。典型的BTcP通常快速發作（平均3 min達疼痛峰值）、持續時間短（平均30～60 min）、程度為中重度疼痛。發生頻率從1次到10多次不等，平均4次/天。與沒有BTcP病人相比，BTcP病人遭受疼痛相關功能損害和心理痛苦（抑郁和焦慮）顯著增多，生活質量顯著下降[4]。BTcP控制欠佳是病人反復就醫和住院時間延長的重要原因，加重了醫療負擔。

二、BTcP的診斷與評估

1.BTcP的診斷

目前臨床上廣泛使用的是Davies等提出的診斷流程，通過詢問幾個關鍵問題，就可以判斷病人是否遭受BTcP，見圖1。診斷BTcP之前一定要充分控制基礎疼痛，包括使用阿片類藥物滴定、輔助鎮痛藥物及其他干預措施。尤其注意區分基礎疼痛與BTcP之間的關系。

2.BTcP的評估

評估是BTcP管理的關鍵環節，由于缺少有效的評估工具常使得BTcP未能得到及時治療。最初的評估應識別疼痛的來源（癌癥、治療、和或合并癥）、疼痛的病理生理機制（傷害性、神經病理性、和或混合性）及其他影響治療的因素。病史是BTcP信息的主要來源，因此需詳細評估病史。社會心理因素在現今的癌癥相關疼痛分類系統中的重要性也得到了承認，也需要詳細評估，調查的因素包括以往的疼痛經歷、社會地位、認知因素和心理壓力等。認知能力也是一個重要因素，可極大的影響病人對疼痛的感知和準確描述的能力，心理或情緒刺激可作為事件型疼痛的觸發因素類似于物理性刺激因素的作用。臨床上不能低估病人感知的疼痛強度，評估需要詳盡，包括物理和心理變量的評估，以獲得個體BTcP的全貌。

總體上，可將BTcP評估工具分為一維評估工具、多維評估工具和疼痛日記。一維評估工具包括視覺模擬評估量表 (visual analog scale,VAS) 、數字評估量表 (numeric rating scale,NRS) 和語言評估量表 (verbal rating scale,VRS)。每樣工具適用的人群不一樣，如VRS更適合老年和文化程度低的人群。不同一維評估工具比較，NRS比VAS和VRS有更高的依從性和適用性，且更容易使用；NRS在區分癌痛病人基礎疼痛和峰值疼痛上比VAS更敏感。此外，NRS在評估疼痛加劇方面的可重復性也更高。因此，歐洲姑息治療學會(EAPC)推薦采用NRS評估癌痛強度。多維評估工具較多，簡明疼痛量表 (brief pain inventory,BPI) 和麥吉爾疼痛問卷 (McGill pain questionnaire,MPQ) 較復雜，對認知損害的病人不適用，且無法區分BTcP和基礎疼痛；Alberta爆發痛評估工具 (Alberta breakthroμgh pain assessment tool,ABPAT) 和爆發痛評估工具 (break throμgh pain assessment tool,BAT) 是兩個新近開發的評估工具。ABPAT專為研究目的而設計，而BAT是為便于臨床管理BTcP而設計的。一項針對ABPAT的多中心研究[5]表明92.8%受試者表示該量表問題容易理解，87.1%受試者表示該量表能闡明BTcP問題。此外，該量表也可用來診斷為BTcP、評估病人對BTcP用藥的滿意度。

三、BTcP的機制

BTcP的機制與癌痛的機制相似，可由腫瘤本身引起，也可由針對腫瘤的治療引起，大約70%～80%的BTcP與腫瘤本身有關，10%～20%與腫瘤相關的治療有關。BTcP可能是傷害性刺激、神經病變或混合性因素引起的，外周與中樞敏化機制也可能參與BTcP的發生，此外，細胞因子的釋放 (如endothelin-1)[6]、脊髓縫隙連接蛋白43 (connexin43,Cx43) 的表達和磷酸化[7]、Ib4結合傷害感受器[8]等也可能參與BTcP的發生。

四、BTcP的治療策略

圖1 癌癥爆發痛診斷流程 (BTcP為癌癥爆發痛)

綜合考慮病人基礎疾病、BTcP臨床特征和疾病進程的全面評估，才能制定出適合個體的量身定制的治療方案。自發型BTcP由于其發生是不可預知的，對于此類病人可在BTcP出現時給予速效阿片類藥物，如芬太尼透黏膜制劑，可產生快速鎮痛作用。但由于我國尚未引進芬太尼透黏膜制劑，常采用口服嗎啡鎮痛，口服嗎啡的鎮痛起效時間往往滯后于BTcP達峰時間，病人在得到滿意鎮痛前需忍受一段時間的痛苦；靜脈阿片類藥物能快速有效緩解BTcP，且不增加不良反應發生率[9]，尤其適合住院病人；自控鎮痛技術使病人擁有鎮痛自主權，可快速有效控制BTcP，其在晚期癌癥爆發痛的應用優勢逐漸凸顯。事件型BTcP如骨轉移病人，BTcP的發生頻率取決于病人的活動水平，病人對活動的選擇是影響治療方案的關鍵因素。一些病人要求有接近正常的活動，可考慮適當增加基礎阿片類藥物劑量，或聯合應用其他藥物，或采用微創介入治療；而一些病人通過主動限制活動，BTcP很少發生，對于這類病人通常給予基礎阿片類藥物控制休息時疼痛，給予短效阿片類藥物控制BTcP作為補充。如果BTcP可預測且達峰時間長，那么口服嗎啡可作為超前鎮痛用藥控制BTcP，口服嗎啡30～45 min產生鎮痛效應，在可能產生疼痛的活動前30 min服用；對于可預測且達峰時間短的BTcP，應使用起效更快的藥物。此外，降低事件型BTcP的事件發生頻率很有必要，如意志事件型主動減少相關活動，非意志事件型通過鎮咳、通便、減輕腸蠕動等減少事件發生，操作事件型減少不必要相關操作。聯合用藥也可作為控制BTcP的有益補充[10]，減輕BTcP的疼痛強度，降低BTcP發生頻率。疾病的不同階段BTcP特征會發生變化，治療策略應隨疾病的發展和個人對不同階段可接受的治療結果而調整。

1.BTcP的藥物治療

（1）嗎啡片：英國國家衛生和保健優化研究所 (National Institute for Health and Care Excellence,NICE) 的指南推薦口服嗎啡作為控制BTcP的一線用藥。口服嗎啡30～45 min開始產生鎮痛效應，1 h達鎮痛最大效應，鎮痛持續時間3～4 h。典型的BTcP達峰時間為數分鐘，持續時間30～60 min，顯然口服嗎啡的藥代動力學和藥效動力學特性與典型BTcP時程不相符。

（2）新型速效阿片類藥物：目前，一些更符合典型BTcP時程的ROOs已投入使用，例如芬太尼透黏膜制劑，芬太尼的強親脂性有利于通過粘膜、穿過血腦屏障，從而產生快速鎮痛作用。其劑型包括芬太尼頰膜貼 (fentanyl buccal soluble film,FBSF)、芬太尼口腔泡騰片 (fentanyl buccal tablet,FBT)、芬太尼噴鼻凝膠(fentanyl pectyn nasal spray,FPNS)、芬太尼鼻噴霧劑 (intranasal fentanyl spray,INFS)、芬太尼透黏膜口含劑(oral transmucosal fentanyl citrate,OTFC) 及芬太尼舌下含片 (sublingual fentanyl citrate,SLF)，不同的芬太尼透黏膜制劑特性各不相同（見表1）。

研究表明芬太尼透黏膜制劑的療效優于安慰劑和口服阿片類藥物。近期一項納入263例癌痛病人的多中心研究[11]顯示采用FBT控制BTcP時，36%的病人5 min內疼痛得到控制，68%的病人10 min內疼痛得到控制，95%的病人15 min內疼痛得到控制，病人對FBT的總體滿意度高。不同芬太尼透黏膜制劑之間的比較研究較少，überall MA[12]比較經舌下、頰粘膜和鼻等三種途徑吸收的芬太尼制劑，發現芬太尼鼻噴霧劑在起效時間和減輕疼痛方面優于其他途徑給藥方式。

但是，芬太尼透黏膜制劑的起始使用劑量存在爭議。藥品說明書和專家指南均推薦從低劑量開始滴定至有效劑量，雖然從低劑量開始滴定安全性更高，但是對于一些病人來說（尤其使用較大劑量阿片類藥物的病人），低劑量可能會導致一段時間內疼痛控制不佳或需要反復用藥；滴定的給藥方式對門診和住家病人更是不便，降低病人的依從性[13]；此外，需要注意的是芬太尼透黏膜制劑的給藥頻率不能大于4 h /次或6劑量/天，否則不良反應的發生將增加。基于上述原因，研究芬太尼透粘膜藥物劑量與基礎阿片類藥物劑量之間的關系尤為重要。根據FBT與基礎阿片類藥物的劑量關系推算的給藥劑量比滴定法更加有效且不增加不良反應發生風險。近期的另一項隨機對照交叉研究[14]顯示，根據劑量關系推算的給藥劑量在給藥后30 min內病人耐受性好且效果優于口服嗎啡。一些非對照研究也進一步證實即使在老年病人或接受大劑量阿片類藥物病人，采用劑量關系推算的給藥劑量是安全有效的。此外，研究顯示滴定給藥的總劑量高于根據劑量關系推算的給藥劑量。然而一項針對兒童和青少年的回顧性研究[15]顯示芬太尼透黏膜制劑的有效劑量與基礎阿片類藥物劑量無關，而與體重相關。因此，臨床上需根據病人的對藥物的耐受性、基礎阿片類藥物的劑量、年齡、疼痛評分綜合考量，以選擇合適的初始劑量。

表1 不同的芬太尼透黏膜制劑特性

（3）其他的治療藥物：包括氟比洛芬酯、氯胺酮、氧化亞氮[16]、美沙酮、普瑞巴林[17]等，這些藥物控制BTcP的有效性和安全性仍待進一步驗證。

2.PCA治療

病人自控鎮痛(patient-controlled analgesia,PCA)技術在BTcP控制方面的應用研究越來越多。目前臨床上用于BTcP控制的主要為經靜脈病人自控鎮痛(intravenous patient-controlled analgesia,IV-PCA)技術和經鞘內病人自控鎮痛(patient-controlled intrathecal analgesia,PCIA)技術。研究表明IV-PCA可及時、安全、有效的控制BTcP，利于阿片類藥物的滴定，并有助于確定下一步治療方案[18]；IV-PCA另一顯著優點是病人擁有自主權，需要時能及時得到藥物，減輕病人及家屬的焦慮。PCIA作為難治性癌痛的綜合治療手段，早期實施可改善預后；鞘內給藥往往包含阿片類藥物、局麻藥和或其他鎮痛藥物，具有鎮痛起效快的特點，更符合典型BTcP的特征，且劑量合適時病人耐受良好，用于BTcP控制時，可顯著減少鞘內和非鞘內阿片類藥物使用量。

3.微創介入治療

隨著癌癥病人生存期的延長，癌癥相關疼痛的治療從短期止痛轉移到長期的慢性疼痛管理。因此作為口服鎮痛藥物的替代措施，癌痛的微創介入治療方案對病人可能更有益，尤其在BTcP管理上，顯著提高病人的生存質量。阿片類藥物無法耐受或難治性癌痛病人，可采用鞘內藥物輸注治療；骨轉移癌痛病人，可采用椎體成形術、放射粒子植入術、射頻消融、冷凍消融、鞘內藥物輸注等方式控制BTcP。上腹部、盆腔、會陰部癌痛病人，可分別采用腹腔叢、內臟大小神經[19]、上腹下叢、奇神經節毀損；特定神經分布區域頑固性癌痛病人，可采用外周神經毀損；其他包括脊髓電刺激、神經外科手術等。

4.其他治療

其他治療方法包括以預防性為主的治療措施，如激素治療和化療；矯形器可用于上肢骨病變；手術可以提高生活質量；放射治療和雙膦酸鹽類藥物對骨痛有明顯的作用。

五、小結

BTcP的控制是一個世界性難題，仍有許多關鍵問題困擾著BTcP的診斷和治療。隨著研究的深入和臨床醫生對BTcP認識的加深，這些問題將逐步得到解決。新型ROOs的上市，為BTcP控制提供了更多的選擇，然而每一種制劑時效關系都不盡相同，不同個體BTcP表現各異，目前研究尚不足以得出一種制劑明顯優于其他制劑的結論，仍需要更多的研究指導特定BTcP類型的藥物選擇。指南推薦芬太尼透黏膜制劑從低劑量開始逐漸滴定至有效劑量，但越來越多的研究表明根據與基礎阿片類藥物劑量關系推算的給藥劑量效果更好，對于兒童和青少年仍應從低劑量開始滴定。由于我國尚未引進芬太尼透黏膜制劑，缺少控制BTcP這一有力武器，PCA在BTcP控制方面的優勢可能使其成為另一優選方案。總之，臨床上應綜合考慮病人病理生理狀態、BTcP臨床特征和疾病進程制定個體化鎮痛方案。