SOX方案聯合阿帕替尼一線治療晚期胃癌的臨床研究

韓忠誠 馬麗麗崔智文馮燕艷 王芳

作者單位：830000 烏魯木齊 1新疆維吾爾自治區人民醫院腫瘤科；835000 伊犁 2伊犁州新華醫院腫瘤科；830000 烏魯木齊 3新疆維吾爾自治區人民醫院皮膚科

晚期胃癌大多已喪失手術治療機會，5年生存率較低，預后差。基于鉑類藥物聯合氟尿嘧啶類抗代謝化療藥物是常用的化療方案，但療效欠佳［1］。靶向治療成為近年的研究熱點，血管內皮生長因子研究的深入和血管生成抑制劑的研發，為此類患者治療提供了新的思路。阿帕替尼是我國自主研發的血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-2）拮抗劑，單獨應用于胃癌患者的療效已得到證實［2］，但與替吉奧和奧沙利鉑聯合應用的療效及安全性尚不明確［3］。本研究探討阿帕替尼聯合替吉奧、奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的臨床療效，并隨訪生存情況，以期為此類患者的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月至2016年10月于新疆維吾爾自治區人民醫院就診的晚期胃癌患者。納入標準：⑴符合《胃癌規范化診療指南（試行》［4］晚期胃癌的診斷標準；⑵病例資料完整，年齡18～65歲；⑶既往均未行手術治療和放療；⑷明確分期、病理學分型和轉移部位；⑸無化療禁忌證，ECOG評分0～2分；⑹至少有一個CT或MRI可測量的客觀靶病灶；⑺預計生存時間超過3個月。排除標準：⑴既往接受替吉奧、奧沙利鉑或阿帕替尼治療；⑵合并嚴重心腦血管疾病或其他系統嚴重疾患；⑶合并其他原發腫瘤疾病；⑷對本研究所用藥物過敏或有明顯過敏傾向；⑸治療和隨訪依從性較差。本研究經醫院倫理委員會批準（編號：2015007），患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法

根據患者納入研究的序號，采用隨機數表法分為對照組和試驗組，每組44例。給予對癥支持治療的基礎上，對照組采用替吉奧聯合奧沙利鉑方案（SOX方案）：替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司，國藥準字 H20080802，替加氟 20 mg、吉美嘧啶 5.8 mg、奧替拉西鉀19.6 mg）口服，體表面積大于1.50 m2者，60 mg/次；小于 1.25 m2者，40mg/次；介于 1.25～1.50 m2者，50 mg/次；2 次/d，連續 14 d；療程第 1天給予奧沙利鉑注射液（深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031048）130 mg/m2+葡萄糖溶液（質量濃度為5%）250～500 mL，輸注 2 h，21 d為 1周期。試驗組在對照組的基礎上給予甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140105，0.425 g×14片），于餐后30 min口服，每次850 mg，1次/d，21 d為1個周期，預計完成2個周期治療。

1.3 觀察指標

主要評價指標為無疾病進展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），OS定義為患者納入研究隨機化分組至因任何原因死亡的時間；PFS定義為患者納入研究隨機化分組至腫瘤進展（任何方面）或死亡（因任何原因）的時間。

次要評價指標為近期療效和不良反應。客觀療效評價按實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）［6］，分為完全緩解（CR）：所有靶病灶全部消失；部分緩解（PR）：靶病灶最長徑之和與基線狀態比較，至少減少30%，或者出現一個或多個新病灶；疾病進展（PD）：靶病灶最長徑之和與治療開始后所記錄的最小靶病灶最長徑之和比較，至少增加20%；疾病穩定（SD）：靶病灶減小程度未達PR，增加程度未達PD，介于兩者之間。總有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

依照美國衛生及公共服務部國立衛生研究院國家癌癥研究所的常見毒性分級標準（CTCAE）4.03版對患者出現的治療相關不良反應進行統計和分析，重點觀察Ⅲ級以上血液學和非血液學不良反應發生率。

1.4 隨訪

每月進行電話隨訪，治療后第1個月，之后每2個月門診復查，每個化療周期結束后行腹部超聲、血清腫瘤標志物檢查，如腹部超聲和血清腫瘤標志物檢查提示出現新發可疑病灶，行腹部增強CT掃描進一步明確。治療結束前結合門診復查隨訪，治療結束后每2個月采用電話、微信等形式隨訪，每6個月行腹部超聲和血清腫瘤標志物檢查。隨訪截止時間為2017年10月31日。

1.5 樣本量估算和試驗監管

根據主要評價指標PFS采用PASS 15.0進行樣本量估算，既往研究表明晚期胃癌患者放化療后中位PFS為6個月［5］，本研究將中位PFS提高至12個月，臨床界值δ=20%，使用雙側檢驗α=0.05，β=0.20，把握度設為80%，需入組患者32例每組，假設脫落率為15%，共需患者74例。

試驗監管：本研究遵照《赫爾辛基宣言》和國家食品藥品監督管理局《藥物臨床試驗質量管理規范（2003版）》以及新疆維吾爾自治區人民醫院臨床試驗管理規范指導原則，在本院組織的安全檢查委員會監督下進行試驗設計、數據收集、分析和解讀。

1.6 統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行數據處理。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不服從正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示；計數資料采用例數（構成比）的形式表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier計算生存率，組間比較行Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

2015年2月至2016年10月共納入晚期胃癌患者88例。全部患者均接受試驗干預，無退出病例，兩組患者各失訪2例。兩組患者的各項基線資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between two groups

2.2 近期療效比較

兩組患者均完成治療計劃，可評價療效。試驗組獲CR 2例，PR 16例，SD 20例，PD 6例；對照組獲CR 0例，PR 9例，SD 22例，PD 13例。試驗組RR高于對照組，差異有統計學意義（40.91%vs20.45%，χ2=4.238，P=0.037）；DCR 亦高于對照組，但差異無統計學意義（86.36%vs70.45%，χ2=3.289，P=0.070）。

2.3 生存分析

試驗組中位OS為12（8～12）個月，對照組為9.5（5～12）個月，差異有統計學意義（χ2=4.254，P=0.039），見圖1。試驗組中位PFS為9（7～11）個月，對照組為6（4～9）個月，兩組比較差異有統計學意義（χ2=8.815，P=0.003），見圖 2。

圖1 兩組患者的總生存期曲線Fig.1 Overall survival curves of two groups

圖2 兩組患者的無疾病進展生存曲線Fig.2 Progression-free survival of curves of two groups

2.4 不良反應

兩組患者均可評價不良反應，試驗組3例、對照組1例患者因無法耐受不良反應暫停用藥，經對癥治療后繼續化療，無治療相關死亡。主要不良反應為血液學毒性、胃腸道反應、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、疲勞等。試驗組高血壓和手足綜合征總發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組Ⅲ級以上不良反應總發生率與對照組比較，差異無統計學意義（43.18%vs25.00%，χ2=3.237，P=0.072），但試驗組Ⅲ級以上蛋白尿、高血壓和手足綜合征更常見，見表2。

表2 兩組患者不良反應比較［n（%）］Tab.2 Comparison of adverse reactions between two groups［n（%）］

3 討論

胃癌是全球癌癥相關死亡第三大病因，而近一半的新發病例發生在中國［7］。化療是胃癌患者重要的治療方法，血管生成抑制劑在肺癌、乳腺癌和腎癌等惡性腫瘤治療中可取得良好療效［8-10］，但對于晚期胃癌此類藥物的作用尚存爭議。5-FU是最早應用的氟尿嘧啶類化療藥物［11］，多種酶類參與了腫瘤細胞對5-FU的水解，其中二氫嘧啶脫氫酶（DPD）是5-FU水解起始酶和限速酶［12］。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復方制劑。吉美嘧啶作為DPD抑制劑，通過抑制DPD活性，可降低5-FU被水解而失效的風險，能使5-FU長久發揮抗腫瘤作用。奧替拉西鉀對分布于消化道的乳清酸磷酸核糖基轉移酶有選擇性拮抗作用，可選擇性抑制5-FU失活，增強抗腫瘤作用，降低消化道毒性［13-14］。奧沙利鉑是新一代鉑類抗腫瘤代謝藥物，與DNA結合的速率高，耐藥性低。歐美大型研究以及基于東方人群的研究均顯示，替吉奧聯合奧沙利鉑在晚期胃癌患者的治療中的療效較明確［15-16］。雖然替吉奧聯合奧沙利鉑化療方案能控制病情進展，延長患者總生存時間，但中位生存時間仍難以突破12個月［17］，仍亟需尋找更好的治療方案改善患者預后。

血管內皮生長因子（VEGF）和VEGFR-2介導的信號傳導和血管生成在胃癌的發病機制中起重要作用［18］。阿帕替尼是我國自主研發的抗血管生成靶向藥物，是VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制劑，在胃腺癌動物模型中表現出了明顯的抑制腫瘤生長和血管形成作用［19］。楊欣怡等［20］回顧性分析38例采用不同方案行二線治療晚期胃癌患者的臨床療效，發現采用阿帕替尼聯合替吉奧方案治療的患者DCR和PFS明顯高于單一用藥患者。LI等［21］一項納入267例經二線及以上化療后復發的晚期胃癌患者的多中心、隨機雙盲試驗也顯示，相對于應用安慰劑治療的患者，采用阿帕替尼治療的患者中位OS和PFS明顯改善。此外，經薈萃分析研究阿帕替尼作為胃癌二線和三線治療的療效亦得以認可［22］。本研究采用替吉奧和奧沙利鉑聯合阿帕替尼一線治療晚期胃癌，發現替吉奧聯合奧沙利鉑治療的患者DCR高達70.45%，與聯合阿帕替尼治療患者的DCR（86.36%）無明顯差異，說明采用常規化療藥物一線治療晚期胃癌患者已可較好地控制疾病，然而雖然對照組患者取得較好的DCR，但RR卻較試驗組明顯降低，反映了晚期胃癌患者化療后病情進展迅速的特點。提高患者的生存預期是惡性腫瘤治療的根本目的［23］。本研究結果顯示試驗組中位OS和中位PFS均顯著高于對照組，提示聯合阿帕替尼后有效延長了患者的生存期，原因可能與聯合阿帕替尼后新生血管生成明顯受抑制，減少了原發灶和轉移灶的新生血供，延緩遠處轉移發生、減緩病灶擴散速度等有關［24-25］。此外，阿帕替尼還可通過影響胃癌患者VEGFR-2的循環濃度，減弱腫瘤侵襲性，降低患者的病情進展風險，從而提高化療療效［26］。

阿帕替尼于2014年被國家食品藥品監督管理總局批準上市，前期臨床研究表明阿帕替尼的嚴重不良反應較低，患者可耐受［27］。中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會學者發布的《阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識》中指出蛋白尿、高血壓和手足綜合征為阿帕替尼常見的不良反應［28］。本研究中兩組患者的血液學與非血液學毒性不良反應比較，試驗組高血壓和手足綜合征總發生率高于對照組，且Ⅲ級以上蛋白尿、高血壓和手足綜合征更為常見，與上述專家共識結論一致，但組間差異并不明顯，且兩組患者不良反應經對癥治療后均可緩解，未影響后續化療，無治療相關死亡，說明替吉奧和奧沙利鉑聯合阿帕替尼治療并未增加非預期的不良反應，患者均可耐受，安全性良好。

本研究顯示，替吉奧、奧沙利鉑聯合阿帕替尼作為晚期胃癌患者的一線治療方案具有較好的臨床療效，患者生存可獲益，不良反應可耐受，但本研究為單中心、小樣本短期研究，尚需大樣本、多中心的隨機雙盲研究進一步驗證其療效。