1 249例氟喹諾酮類口服制劑不良反應(yīng)/不良事件及說(shuō)明書對(duì)比分析

龔立雄，王 麗，王新茹，周曉杰，馬雪皎

（河南省食品藥品評(píng)價(jià)中心，河南 鄭州 450018）

氟喹諾酮類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性，故廣泛應(yīng)用于臨床[1]，但其藥品不良反應(yīng)（ADR）也隨之增多[2]。2015年和2016年的國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告顯示，在所有抗菌藥物的嚴(yán)重報(bào)告中，氟喹諾酮類藥物位居前列。對(duì)此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門也多次發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第35期和第58期），警示該類藥物的用藥風(fēng)險(xiǎn)。2016年12月，新加坡藥品監(jiān)督管理部門（HSA）也發(fā)出警告，指出氟喹諾酮類藥物有引起視網(wǎng)膜脫離的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并更新了含氟喹諾酮類產(chǎn)品的說(shuō)明書，且有兩項(xiàng)大型隊(duì)列研究證實(shí)了這一結(jié)論。基于上述研究，本研究中對(duì)氟喹諾酮口服制劑ADR/藥品不良事件（ADE）病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并分析其一般規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

對(duì)2011年1月1日至2017年12月31日河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中的1 249例氟喹諾酮口服制劑ADR/ADE病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。采用回顧性研究方法，對(duì)報(bào)告中涉及患者的性別、年齡，藥品分布，ADR/ADE發(fā)生時(shí)間，ADR臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸，以及藥品說(shuō)明書等進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

報(bào)告涉及患者男女比例約為1.2∶1，年齡3～96歲，且以19～64歲患者居多。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2 藥品分布

報(bào)告中共涉及8種藥品，其中諾氟沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星報(bào)告數(shù)量居前3位。詳見表2。劑型分布，膠囊劑最多，574 例（45.96%），片劑 519 例（41.55%），其他劑型（主要包括顆粒劑、丸劑、合劑等）156例（12.49%）。

表2 ADR/ADE報(bào)告涉及藥品分布（n=1 249）

2.3 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間

結(jié)果見表3。報(bào)告中ADR/ADE發(fā)生時(shí)間明確的有1 222例，其中817例發(fā)生在用藥后1 d內(nèi)（65.41%）；發(fā)生時(shí)間介于用藥后5 min至用藥后4個(gè)月。

表3 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間

2.4 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

報(bào)告中ADR/ADE主要累及胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件，以及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、頭暈等。詳見表4。

表4 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.5 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

經(jīng)過(guò)停藥、觀察或積極治療后，除5例患者結(jié)果不詳外，其余均痊愈或好轉(zhuǎn)。

2.6 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

結(jié)果見表5。

2.7 藥品說(shuō)明書對(duì)比結(jié)果

以ADR/ADE報(bào)告數(shù)排前3的諾氟沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的藥品說(shuō)明書為例進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1）在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局僅查到環(huán)丙沙星有進(jìn)口注冊(cè)信息。國(guó)內(nèi)外對(duì)比發(fā)現(xiàn)，進(jìn)口藥品說(shuō)明書描述全面詳細(xì)，國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書信息特別是安全性信息描述過(guò)于簡(jiǎn)單，如ADR項(xiàng)中無(wú)肌肉骨骼系統(tǒng)損害、嚴(yán)重皮膚及其附件損害、心血管系統(tǒng)損害、異常視覺等的風(fēng)險(xiǎn)警示；2）國(guó)產(chǎn)環(huán)丙沙星和諾氟沙星口服制劑不同品種間產(chǎn)品說(shuō)明書的安全性信息項(xiàng)，除兒童用藥項(xiàng)有“不宜使用”和“禁用”兩種不同表述外，其他如ADR、禁忌、注意事項(xiàng)、藥物過(guò)量等信息描述基本一致；3）國(guó)內(nèi)企業(yè)左氧氟沙星口服制劑說(shuō)明書描述一致，安全性信息描述也相對(duì)全面、詳細(xì)，但未見致視覺異常的風(fēng)險(xiǎn)提示。

表5 ADR/ADE關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

3.1 相關(guān)因素分析

患者個(gè)體因素：《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中喹諾酮類抗菌藥物注意事項(xiàng)中提示，未成年（18歲以下）患者應(yīng)避免使用該類藥物[3]。但本組資料中仍有22例未成年患者使用該類藥物發(fā)生ADR。報(bào)告中男性略多于女性，這與杜洋[4]的報(bào)道一致；年齡以19～64歲居多，原因可能與成年患者使用該類藥物頻率較高有關(guān)。

發(fā)生時(shí)間：本組資料中，1 d內(nèi)發(fā)生ADR/ADE的比例較高，這與劉芳群[5]的報(bào)道一致。因此，在應(yīng)用氟喹諾酮類藥物時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)觀察用藥第1天的臨床反應(yīng)，及時(shí)處理，避免嚴(yán)重ADR發(fā)生。

臨床表現(xiàn)：表4可見，氟喹諾酮類口服制劑所致ADR/ADE可累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)/器官，主要累及胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。主要ADR有惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、頭暈等，這與前文新加坡警示中和說(shuō)明書上標(biāo)注的ADR基本一致。ADR還有心悸和視覺損害，但國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書中無(wú)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示。有研究顯示，氟喹諾酮類藥物可引發(fā)QT間期延長(zhǎng)[6]，其導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常的發(fā)生率為每年0.47‰[7]。使用氟喹諾酮類藥物可增加發(fā)生嚴(yán)重心律失常的危險(xiǎn)程度，但不同品種間有差異[8]，如司帕沙星與格帕沙星均因?yàn)榭芍翾T間期延長(zhǎng)而退市[9]。口服氟喹諾酮類藥物患者視網(wǎng)膜脫落風(fēng)險(xiǎn)增加，但僅限正在使用該類藥物的患者，提示視網(wǎng)膜脫落屬急性ADE[10]。氟喹諾酮類藥物引起視網(wǎng)膜脫落風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制可能為藥物破壞膠原和結(jié)締組織，導(dǎo)致玻璃體后脫離，進(jìn)而增加視網(wǎng)膜脫落的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

藥品分布：目前，氟喹諾酮類藥物已發(fā)展到第4代，但本組資料報(bào)告排名前3位的均為第3代氟喹諾酮類，這與杜洋[4]的研究結(jié)果一致。原因可能與第3代該類藥效果較好，以及第4代該類藥物價(jià)格相對(duì)昂貴，導(dǎo)致臨床使用受限有關(guān)[12]。

3.2 國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書仍需規(guī)范

藥品說(shuō)明書是指導(dǎo)臨床正確合理用藥的重要依據(jù)。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)企業(yè)喹諾酮類口服制劑說(shuō)明書描述差異不大；與進(jìn)口藥品說(shuō)明書相比，環(huán)丙沙星口服制劑國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書特別是安全性信息的描述過(guò)于簡(jiǎn)單，ADR項(xiàng)缺少相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)警示；國(guó)內(nèi)企業(yè)左氧氟沙星口服制劑說(shuō)明書描述一致，安全性信息描述也相對(duì)全面、詳細(xì)，與2012年12月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于修訂左氧氟沙星口服和注射劑說(shuō)明書的通知》有關(guān)。建議國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)上市前臨床試驗(yàn)和上市后藥物監(jiān)測(cè)等基礎(chǔ)研究；對(duì)可能存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥品，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)加大監(jiān)管力度，促進(jìn)國(guó)內(nèi)企業(yè)藥品說(shuō)明書進(jìn)一步規(guī)范、完善，使之更具有科學(xué)性和臨床用藥指導(dǎo)性，保障臨床用藥安全。

3.3 對(duì)策建議

醫(yī)師應(yīng)按藥品說(shuō)明書的指導(dǎo)開具氟喹諾酮類藥品，詳細(xì)了解該類藥品的用法用量、禁忌證、注意事項(xiàng)、ADR、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用。應(yīng)重視該類藥物可能引發(fā)的ADR，特別是心臟毒性和視覺損害。國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)上市前臨床試驗(yàn)和上市后藥物監(jiān)測(cè)等基礎(chǔ)研究，明確該類藥物與心臟毒性和視覺損害風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性；藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類藥物的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，督促企業(yè)主動(dòng)、積極修改、修訂藥品說(shuō)明書，保障公眾用藥安全有效。