新型口服抗凝藥治療非瓣膜性房顫安全性Meta分析

譚 璐，張美祥，王樹平，張廣求

（湖北省黃岡市中心醫院藥劑科，湖北 黃岡 438000）

非瓣膜性房顫是導致缺血性卒中的重要危險因素，目前，防治該類疾病多口服抗凝藥[1-2]（包括華法林和新型口服抗凝藥）。新型口服抗凝藥作為非瓣膜性房顫新興的防治藥物，其療效和安全性尚需大量臨床研究加以證實。本研究中采用Meta分析方法，對國內外新型口服抗凝藥與華法林對照治療非瓣膜性房顫的研究進行了安全性評價，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象為非瓣膜房顫患者；干預措施為試驗組患者給予新型口服抗凝藥（達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），對照組患者給予華法林；結局指標為卒中或體循環栓塞、嚴重出血、非嚴重出血；文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗。

排除標準：臨床個案報道、綜述類文獻；重復發表；僅有摘要而無全文；研究對象為非瓣膜性房顫患者；未設置對照組；試驗設計不嚴謹。

1.2 方法

計算機檢索PubMed、中國知網、維普和萬方等數據庫，并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從建庫至2018年5月。檢索詞采用主題詞和自由詞相結合，中文檢索詞為“新型口服抗凝藥”“達比加群酯”“利伐沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”“Ⅹa因子抑制劑”“Ⅱa因子抑制劑”“直接凝血酶抑制劑”“ NOAC”“ NOACs”“華法林”“非瓣膜性房顫”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“new oral anticoagulants”“NOAC”“ NOACs”“dabigatran etexilate”“rivaroxaban”“apixaban”“edoxaban”“oral factorⅩa inhibitors”“oral factorⅡa inhibitors”“direct thrombin-inhibitor”“warfarin”“ non-valvular atrial fibrillation”“randomized controlled trials”。

1.3 文獻資料提取和質量評價

由兩位研究者按照納入、排除標準獨立進行文獻篩選，遇到分歧可通過討論或征求第三人的意見等方式解決。提取信息包括第一作者姓名、發表時間、樣本量、患者基本信息、給藥方案、結局指標、隨訪時間。根據Jadad質量評分標準評價文獻質量。評價內容包括隨機方法、盲法、分配隱藏、失訪或退出。總分0～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行統計學分析，采用Q檢驗、I2檢驗分析納入文獻的異質性，若P≥0.1，且I2≤50%，認為各研究間無統計學異質性，則選用固定效應模型分析；若P<0.1或I2>50%，認為各研究間具有統計學異質性，需分析異質性來源，針對引起異質性的原因，采用亞組分析，若無臨床異質性或無法確定異質性來源時，則采用隨機效應模型分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應量。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

初步檢索到相關文獻2 656篇，排除重復文獻807篇，閱讀文題、摘要后納入56篇，通過閱讀全文，最終納入32篇文獻[3-34]，共78 475例患者。納入本研究的所有隨機對照試驗患者平均隨訪周期為30天至34個月，22項研究報道了非瓣膜性房顫卒中危險（CHADS 2）評分，均不低于 1 分[3，6，8，12-16，20，22-34]。納入研究的基本特征見表1。各文獻質量評分均不低于4分，為高質量文獻。納入研究均為隨機對照試驗，盲法除文獻 [15，23，26-30，34] 為“雙盲”、文獻 [31-32] 為“劑量盲法藥物非盲”外，其余均“不清楚”；分配隱藏除文獻 [15，26-27，29，32-33] 為“是”外，其余均“不清楚”；失訪或退出除文獻 [14-15，22，26-29，33-34] 為“是”外，其余均“不清楚”。

2.2 Meta分析結果

卒中或體循環栓塞發生率：有14項關于達比加群酯的報道[3-16]，各研究間有統計學異質性（P=0.000 2，I2=67%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，達比加群酯的發生率低于華法林 [OR=0.48，95%CI（0.25，0.92），P=0.03] 。有 13 項關于利伐沙班的報道[16-28]，各研究間無統計學異質性（P=0.90，I2=0），采用固定效應模型分析。結果顯示，利伐沙班的發生率低于華法林 [OR=0.74，95%CI（0.62，0.88），P=0.000 6] 。有2項關于阿哌沙班的報道[29-30]，各研究間無統計學異質性（P=0.25，I2=25%），采用固定效應模型分析。結果顯示，阿哌沙班發生率低于華法林 [OR=0.78，95%CI（0.65，0.94），P=0.009] 。有 4 項關于依度沙班的報道[31-34]，各研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=46%），采用固定效應模型分析。結果顯示，依度沙班發生率與華法林無顯著差異 [OR=1，95%CI（0.87，1.15），P=0.97] 。詳見圖 1。

嚴重出血發生率：有8項關于達比加群酯的報道[3-4，6-8，14-16]，各研究間無統計學異質性（P=0.23，I2=32%），采用固定效應模型分析。結果顯示，達比加群酯 的 發 生 率 低 于 華 法 林 [OR=0.86，95%CI（0.76，0.98），P=0.02] 。有 12 項關于利伐沙班的報道[16-18，20-28]，各研究間無統計學異質性（P=0.49，I2=0），采用固定效應模型分析。結果顯示，利伐沙班與華法林的發生率無顯著差異 [OR=0.98，95%CI（0.85，1.12），P=0.72] 。有2項關于阿哌沙班的報道[29-30]，各研究間無統計學異質性（P=0.38，I2=0），采用固定效應模型分析。結果顯示，阿哌沙班的發生率低于華法林 [OR=0.69，95%CI（0.60，0.80），P<0.000 01] 。有 4 項關于依度沙班的報道[31-34]，各研究間無統計學異質性（P=0.13，I2=46%），采用固定效應模型分析。結果顯示，依度沙班 發 生 率 低 于 華 法 林 [OR=0.63，95%CI（0.56，0.71），P<0.000 01] 。詳見圖 2。

非嚴重出血發生率：有9項關于達比加群酯的報道[3-4，6-8，11，14-16]，各研究間無統計學異質性（P=0.4，I2=5% ），采用固定效應模型分析。結果顯示，達比加群酯的發生率低于華法林 [OR=0.81，95%CI（0.75，0.86），P<0.000 01] 。有 11 項關于利伐沙班的報道[16-18，20-27]，各研究間有統計學異質性（P=0.007，I2=59%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，利伐沙班與華法林的發生率無顯著差異 [OR=0.75，95%CI（0.53，1.07），P=0.11] 。有1項關于阿哌沙班的報道[30]，阿哌沙班組148例患者中出現非嚴重出血17例（11.49%），華法林組74例患者中出現非嚴重出血10例（13.51%）。有3項關于依度沙班的報道[31-33]，各研究間無統計學異質性（P=0.85，I2=0），采用固定效應模型分析。結果顯示，依度沙班的發生率低于華法林 [OR=0.78，95%CI（0.71，0.86），P<0.000 01] 。詳見圖 3。

表1 納入研究的基本特征

2.3 發表偏倚

卒中或體循環栓塞利伐沙班漏斗圖基本對稱，其余均不對稱；嚴重出血、非嚴重出血的漏斗圖不對稱，提示存在發表偏倚。

3 討論

華法林用于治療非瓣膜性房顫已逾50年，但治療窗窄，與食物及藥物相互作用大，個體差異大，需要定期監測國際標準化比值（INR），以調整藥物服用劑量。新型口服抗凝藥克服了這些缺點，與食物、藥物相互作用少，可定量使用，且無需監測血藥濃度，極大地方便了患者，但新型口服抗凝藥價格較高，治療方案的普遍實施受到昂貴藥價的限制。

圖1 卒中或體循環栓塞發生率Meta分析森林圖

圖2 嚴重出血發生率Meta分析森林圖

圖3 非嚴重出血發生率Meta分析森林圖

本研究納入的所有報道均為隨機對照試驗，但大多數報道的分配隱藏、盲法、患者失訪退出情況均不清楚，存在不確定偏倚風險。達比加群酯與華法林在卒中或體循環栓塞的Meta分析中，以及利伐沙班與華法林在非嚴重出血的Meta分析中存在統計學異質性，可能與納入研究的隨訪時間、患者的嚴重程度不同等有關。受納入文獻樣本量的限制及發表偏倚的影響，本研究結論尚需嚴格設計的隨機對照試驗，進一步增加樣本量，延長隨訪時間加以驗證。

本研究納入文獻的納入、排除標準嚴格，實際用藥情況更加復雜，建議醫師使用新型口服抗凝藥前應充分評估患者的基本情況。其中阿哌沙班在降低卒中或體循環栓塞、嚴重及非嚴重出血發生率方面均有較好療效。