非強心甾類Na+/K+-ATP酶小分子抑制劑的研究進展

梁光平，江仁望

(1.遵義醫藥高等專科學校 藥學系，貴州 遵義 563006；2.暨南大學 藥學院，廣東 廣州 510632)

隨著世界范圍內的人口老齡化進程的加快，高血壓、冠心病等心血管疾病的發病率逐年上升，致使心衰的患病率也逐漸升高[1]。目前，我國的心衰患者約400萬[2]。由于心臟結構或功能異常而導致心臟射血能力受損，臨床上主要表現為呼吸困難和乏力，嚴重影響患者的生活質量，其五年生存率和惡性腫瘤相似[3-4]。研究表明[4]，心衰主要是由于生物體內Na+/K+-ATP酶(簡稱NKA)對細胞膜電位的調節功能失去平衡所致。利用一些特殊的小分子配體對NKA進行抑制性調節可有效的改善心衰的癥狀，而這些對NKA具有抑制活性的小分子配體也被稱為NKA抑制劑。天然產物及其結構修飾產物作為NKA抑制劑的主要來源，經過大量的實驗已積累了豐富的研究資料，集中歸納可分為以地高辛、洋地黃毒苷為代表的強心甾類成分以及其他的非強心甾類成分。本文根據文獻調研，重點對非強心甾類NKA小分子抑制劑的研究進展進行綜述。

1 Istaroxime及其類似物

Istaroxime，即(z,e)-3-[O-(2-氨基乙基)酮肟]-(5α)-雄甾-3,6,17-三酮，最初是由意大利Sigma-Tau公司旗下的Gobbini等學者發現的。他們以來源于豆科植物幾內亞格木(Erythrophleumsuaveolens(Guill.& Perr.) Brenan)中的二萜生物堿Cassaine(1)作為模型，通過化學合成獲得具有酮肟結構的化合物(圖1，2)[5-6]。對二者進行活性測試發現，istaroxime對NKA的抑制活性(IC50= 0.2 μM)高于卡灑因(cassaine,IC50= 5.0 μM)，是cassaine對NKA抑制活性的25倍[7]。此外，istaroxime除了可以抑制NKA，還可以通過影響肌質網對Ca2+的攝取[8-9]，引起心肌細胞內Ca2+濃度升高，發揮正性肌力作用。……