未足月胎膜早破合并亞臨床宮內感染的影響因素及預測指標

陳曉霞，胡 瓊

(遵義醫科大學附屬醫院 產科，貴州 遵義 563099)

亞臨床宮內感染指臨床上無特殊癥狀，僅有胎盤病理學提示絨毛膜羊膜炎，臨床上常見。近年來越來越多報道證實亞臨床宮內感染與妊娠結局相關，但由于診斷相對困難，常不能早期發現并及時干預。孕婦的陰道內常寄生著各種細菌，羊膜作為胎兒的天然屏障，一旦破裂致病菌可能逆行進入宮腔，導致宮內感染機率增加。未足月胎膜早破(Preterm premature rupture of the membranes，PPROM)是指孕37周以前，未臨產而出現胎膜自發性破裂。國外文獻報道，PPROM的發生率為3%，其中約30%可出現早產，PPROM患者由于進入產程的潛伏期較長，高達13%～60%的患者會并發宮內感染，而且圍產兒的病死率增加4倍，新生兒病死率增加3倍，產后2%～13%的產婦發生子宮內膜炎[1-2]。為了探討亞臨床宮內感染對PPROM孕婦妊娠結局的影響，并嘗試找出合適的實驗室指標作為臨床診斷參考，我們選取了未足月胎膜早破孕婦為研究對象，進行回顧性病例分析，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2017年4月至2018年4月，在遵義醫科大學附屬醫院產科住院分娩PPROM孕婦102例，其中合并病理結果為絨毛膜羊膜炎共67例，病理結果無異常者35例。納入標準：①單胎；②胎膜早破發生在28～36+6周；③破膜后住院治療，有條件檢測母兒情況；④有明確的胎膜病理結果；⑤圍產兒預后明確；⑥母兒資料齊全。排除標準：①孕婦有妊娠并發癥和合并癥，如子癇前期、子癇、妊娠期肝內膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病、免疫系統疾病、急性傳染病等；②孕婦有各系統感染，如上呼吸道感染、肺炎、盆腔炎、陰道炎等；③孕婦有晚期流產或早產史；④胎兒、胎盤及羊水異常者：胎兒結構畸形或染色體異常，前置胎盤或單臍動脈，羊水過多、過少等；⑤根據臨床診斷標準已診斷為宮內感染者。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 ①宮內感染診斷標準：孕婦體溫升高時(體溫≥38.0 ℃)，兼有下列兩種或兩種以上的情況：產母心動過速(>100次/min)、胎心過速(>160 bpm)、子宮緊張有壓痛、羊水有臭味、末梢血白細胞計數>15×109/L[3]。②胎膜早破診斷標準：孕婦在臨產前自覺有液體從陰道流出；宮頸流出液使pH試紙變色；宮頸分泌物涂片可見羊齒狀結晶。③絨毛膜羊膜炎病理診斷標準：根據絨毛膜羊膜炎的嚴重程度，可分為3期。Ⅰ期：少量中性粒細胞局限于絨毛膜板下的纖維素中或蛻膜內，中性粒細胞<10個/高倍視野；Ⅱ期：中性粒細胞進入絨毛膜和絨毛板，中性粒細胞11～30個/高倍視野；Ⅲ期：中性粒細胞廣泛浸潤蛻膜和絨毛膜并達羊膜層，中性粒細胞>30個/高倍視野[4]。④亞臨床絨毛膜羊膜炎診斷標準：羊水細菌培養陽性或者病理結果為絨毛膜羊膜組織炎癥而無臨床癥狀的宮內感染[5]。

1.2.2 分組及觀測指標 根據分娩時胎膜病理結果將孕婦分為病例組(PPROM合并亞臨床宮內感染組，病檢結果為絨毛膜羊膜炎)和對照組(PPROM無宮內感染組，病檢結果為正常絨毛組織)。觀察內容包括兩組孕婦一般特性及妊娠相關指標，宮內感染、圍產兒、實驗室相關指標。

1.2.3 PPROM的處理 入院后按本院PPROM常規護理，核實孕周、臥床休息、監測體溫，動態監測羊水量、胎兒情況、母體感染指標，予以促胎肺成熟、抑制宮縮、預防感染等治療。34周后與家屬商量是否終止妊娠，若出現感染征象建議立即終止妊娠。

2 結果

2.1 兩組孕婦一般特征及妊娠相關指標比較 由表1可知，兩組孕婦孕齡、破膜后待產時間、早產率相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。病例組的破膜孕周、分娩孕周、剖宮產率小于對照組，陰道檢查次數大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組均無死胎、畸形兒。

表1兩組一般特性及妊娠相關指標比較

*偏態分布，用中位數(四分位間距)表示。

2.2 孕婦相關指標 由表2可見兩組間孕婦體溫、貧血、羊水糞染、產后出血、胎盤或胎膜殘留無明顯統計學差異(P>0.05)，子宮壓痛率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2兩組孕婦宮內感染相關指標比較

組別例數體溫(℃)子宮壓痛(%)貧血(%)羊水糞染(%)產后出血(%)胎盤/胎膜殘留(%)病例6736.89±0.3120.90(14/67)41.79(28/67)5.97(4/67)1.49(1/67)20.90(14/67)對照3536.88±0.305.71(2/35)51.43(18/35)2.86(1/35)5.71(2/35)14.30(5/35)χ2/t0.114.010.860.480.340.66P>0.05<0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.3 圍產兒相關指標 由表3可知，病例組的新生兒出生體重低于對照組；病例組新生兒發病率為70.1%(47/67)，明顯高于對照組48.6%(17/35)，差異有統計學意義(P<0.05)，其中新生兒高膽紅素血癥(37vs14)人、新生兒窒息(3vs2)人、新生兒肺炎(21vs9)人、新生兒敗血癥(3vs0)人、缺血缺氧性腦病(4vs4)人、壞死性小腸炎(1vs1)人。兩組新生兒的Apgar評分≤7分的發生率比較(3.04vs8.60)，差異無統計學意義(P>0.05)。

表3圍產兒相關指標

組別例數新生兒體重(g)新生兒發病率(%)Apgar評分≤7分(%)病例672129.85±468.8870.10(47/67)3.04(2/67)對照352351.43±466.7648.60(17/35)8.60(3/35)χ2/t2.274.580.57P<0.05<0.05>0.05

2.4 孕婦實驗室相關指標比較 由表4可見兩組孕婦的WBC、CRP、PCT比較差異無統計學意義(P>0.05)。病例組的IL-6 (6.73±8.40)ng/mL明顯高于對照組(3.82±4.13)ng/mL，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4孕婦實驗室相關指標

組別例數WBC(×109/L)CRP(mg/L)PCT(ng/L)IL-6(ng/ml)病例6711.22±3.287.10±9.830.05±0.036.73±8.40對照3510.26±2.705.29±5.960.07±0.173.82±4.13P >0.05>0.05>0.05<0.05

2.5 利用ROC曲線分析IL-6在PPROM合并亞臨床宮內感染診斷中的應用價值 根據IL-6的檢測結果，建立IL-6診斷PPROM合并亞臨床宮內感染的ROC曲線(見圖1)，IL-6診斷PPROM合并亞臨床宮內感染時曲線下面積(AUC)為0.659(95%可信區間：0.558～0.750)，P<0.01。當IL-6以2.085ng/mL為臨界點時，預測亞臨床宮內感染的敏感度為83.6%，特異度為48.6%。

2.6 亞臨床宮內感染影響因素的Logistic回歸分析 以亞臨床宮內感染為因變量，破膜孕周、陰道檢查次數、子宮壓痛為自變量，通過逐步Logistic回歸分析顯示，破膜孕周是是亞臨床宮內感染的唯一有效的自變量(β=-0.230±0.104，P<0.05)，OR=0.795，95%CI(0.649,0.975)。

圖1 IL-6用于診斷PPROM合并亞臨床宮內感染的ROC曲線

表4 PPROM合并亞臨床宮內感染的影響因素

自變量βSEWald χ2POR95%CI破膜孕周-0.2300.1044.8620.0270.795(0.649,0.975)陰道檢查次數0.5640.3592.4680.1161.759(0.870,3.556)子宮壓痛-1.1190.8211.8590.1730.327(0.065,1.631)

3 討論

3.1 胎膜早破與亞臨床宮內感染 胎膜是胎兒的天然屏障，一旦破裂可能增加致病菌逆行感染的風險。致病菌進入宮腔后誘發母體產生炎癥反應，產生大量炎癥因子和趨化因子，促使中性粒細胞遷移至絨毛膜和羊膜腔，引起絨毛膜羊膜炎[6]。同時宮腔感染時各種微生物、細胞因子、內毒素增加，使胎膜、蛻膜的前列腺素、基質金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子-α、一氧化碳等明顯增多，導致細胞外基質降解、宮頸軟化、羊膜細胞凋亡、羊膜穩定性減弱，誘發宮縮，從而引起胎膜破裂[7]。有研究認為亞臨床宮內感染是PPROM的主要危險因素，其臨床癥狀隱匿，發病率高，占病理性絨毛膜羊膜炎的40%～90%，且與無宮內感染者相比，亞臨床宮內感染者發生PPROM并早產的風險增加(校正RR:3.92[95% CI:2.15,7.12])[8]。本實驗以亞臨床宮內感染情況為因變量，破膜孕周、陰道檢查次數、子宮壓痛為自變量，通過逐步Logistic回歸分析顯示，破膜孕周是亞臨床宮內感染的唯一有效的自變量。該結論表明破膜孕周越小，感染風險越高。因此若能及時發現亞臨床宮內感染，合理干預，能在一定程度上改善PPROM孕婦及圍產兒預后。

3.2 孕婦相關情況與亞臨床宮內感染 本研究通過比較兩組孕婦一般情況，發現病例組破膜孕周、分娩孕周明顯小于對照組，子宮壓痛發生率明顯高于對照組。這說明破膜孕周越小，更易發生宮內感染；子宮有無壓痛可作為判斷亞臨床宮內感染的重要參考因素。亞臨床宮內感染組剖宮產率明顯低于無宮內感染組，即亞臨床感染組的陰道分娩率更高，這可能與其臨床表現不典型，導致醫生假陰性診斷有關；同時亦說明對有高危感染因素的孕婦而言，陰道分娩更易增加陰道逆行感染機率，臨床上處理那些中轉剖宮產的孕婦需更加警惕宮內感染的問題，該結論也與Kyozuka的報道相符[9]。另有研究表明，亞臨床宮內感染可增加產婦胎盤植入、早產、產后出血、產褥感染等的風險[10]，但本研究發現，病例組與對照組在胎盤植入率、早產率、產后出血率方面無統計學差異，這有待更多大樣本多中心的臨床實驗來證實。

3.3 亞臨床宮內感染對圍生兒的影響 宮內感染可能導致胎兒或新生兒各個系統損傷，感染發生越早，危害越大，早期重度感染可導致流產、死胎、畸形。晚期宮內感染常表現為亞臨床宮內感染，診斷困難，可能增加新生兒發病率，如新生兒肺發育不良、腦損傷、心肌損傷、壞死性小腸結腸炎等[11-12]。國外研究認為大部分宮內感染表現為隱匿的亞臨床型，可促進宮內的炎性環境形成，激活胎兒自身免疫，導致胎兒炎性反應綜合征，從而造成重大器官損傷或新生兒敗血癥的風險增加[13]。本研究通過統計病例組與對照組新生兒發病情況，發現病例組新生兒發病率明顯高于對照組。若能及時發現亞臨床宮內感染，并作出正確干預，可能會降低新生兒發病率，改善新生兒預后。

3.4 亞臨床宮內感染的臨床檢測 亞臨床宮內感染的產前診斷相對困難，臨床上暫無特異性指標。IL-6是以氨基酸為原料組成的糖蛋白類細胞因子，主要參與機體的炎性反應和創傷愈合。文獻報道在PPROM孕婦的羊水中IL-6明顯升高[14]，但孕婦血清中IL-6的濃度與破膜至分娩的時長無顯著相關性，與亞臨床宮內感染及新生兒不良結局顯著相關[15]。本實驗也發現病例組的母血IL-6 為6.73±8.40ng/mL，明顯高于對照組3.82±4.13ng/mL，但WBC、CRP、PCT在診斷亞臨床宮內感染方面無明顯特異性。文獻報道IL-1β、MMPs、TNF-α、IL-8、IL-6、PGE2等均可能與亞臨床宮內感染相關[16]，但尚無統一說法，還需要高質量的循證醫學研究和大樣本的臨床試驗來證實。