海洋放線菌Streptomyces koyangensis SCSIO 5802中多烯大環內酯類抗生素candicidin生物合成基因簇的分析鑒定

涂佳佳，鞠建華，付少彬，李青連

(1.遵義醫科大學 藥學院藥物化學教研室， 貴州 遵義 563099；2.中國科學院南海海洋所 中國科學院熱帶海洋資源與生態重點實驗室，廣東 廣州 510301)

微生物產生的次級代謝產物結構復雜且種類繁多，因其具有顯著的抗感染、抗腫瘤、抗氧化和抗蛋白酶等活性，是當前創新藥物開發和新功能酶挖掘的重要資源[1-5]。聚酮類次級代謝產物中多烯大環內酯類抗生素(polyene marcrolides)，是臨床上用于治療由真菌引起的全身性或者淺表性局部感染的重要藥物，其作用機理是通過與真核細胞膜中的甾醇相互作用而形成跨膜通道，使膜分解或增加膜通透性引起小分子和離子的泄漏并隨之導致細胞死亡。Candicidin(又名FR-008)是從灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)中獲得的七烯大環內酯類抗生素，研究表明它對包括白色念珠菌、灰葡萄孢，白色念珠菌，新型隱球菌，小孢霉菌，Sporotrichumschenckii和紅色毛癬菌等在內的病原真菌具有顯著的抑制活性[6]，是抗感染藥物開發的重要先導化合物。

多烯大環內酯類化合物通常是由I型聚酮合成酶(polyketide synthase,PKS)及其相關的修飾酶負責合成[7-8]，典型的I型PKS，每個模塊至少含有由縮合酶(ketosynthase,KS)、酰基轉移酶(acyl transferase,AT)和酰基載體蛋白(acyl carrier protein,ACP)3個結構域。除了以上3個基本結構域外，許多延伸模塊中往往還包含有酮基還原酶(ketoreductase,KR)，脫水酶(dehydrase,DH)和烯酰基還原酶(enoysynthase,ER)等結構域。這些結構域的存在決定了延伸酰基鏈上β-酮基的還原加工程度，其中，KR催化β-酮基還原為羥基；DH能夠以還原生成的羥基為基點，催化在延伸骨架中生成α-β位間的不飽和雙鍵，這正是多烯結構上共軛雙鍵生成的最主要途徑；……