多西他賽聯合奈達鉑治療對卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA的影響

李衛紅，王焱

(1.中信中心醫院婦產科；2.河南科技大學第一附屬醫院婦科，河南 洛陽 471003)

上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）是各類型卵巢癌中發病率和死亡率最高的婦科惡性腫瘤，且有逐年升高的趨勢[1]。目前EOC的治療方式為手術治療為主，輔以化療，臨床常用順鉑聯合紫杉醇方案治療EOC，但是大部分患者易出現對此方案的耐藥，尋求新的化療方案來延長EOC患者的生存期，已成為臨床亟待解決的問題[2]。多西他賽是一種與紫杉醇作用相同的化療藥物，但其抗瘤譜較紫杉醇廣；奈達鉑是繼順鉑、卡鉑后的第三代抗腫瘤化療藥物，對EOC具有較高的敏感性。已有研究表明多西他賽聯合奈達鉑對卵巢癌患者有一定的療效，可用于臨床EOC的治療[3]。

血清溶血磷脂酸 （Lysophosphatidic acid，LPA）、癌抗原 199（CA199）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）是評估診斷EOC和評估預后的重要生物標志物，其中，CA125被認為是診斷卵巢癌最敏感的糖蛋白標志物[4]。而血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是一種增加血管壁通透性和促進血管內皮細胞生長的特異性蛋白質，關于其在卵巢癌中的表達和預后，尚無統一的觀點。已有研究表明多西他賽聯合奈達鉑對 EOC 患者 LPA、CA199、CEA 的影響[5]，但關于二者聯合對VEGF和CA125的影響的研究報道甚少。因此，本文通過研究多西他賽聯合奈達鉑對EOC患者血清VEGF、CA125和LPA的影響，以期為EOC的臨床診斷、預后及尋求新的治療靶點提供一定的實驗室依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年7月－2018年7月在我院接受多西他賽聯合奈達鉑治療的上皮性卵巢癌（EOC）患者80例作為實驗組，同時選取在我院體檢的80例健康女性作為對照組，所有患者均未經受過手術治療。實驗組：年齡32～65歲，平均年齡（42.9±4.36）歲，漿液性腺癌 42 例，黏液性腺癌38例，臨床分期Ⅰ期15例，Ⅱ期35例，Ⅲ期30例。 對照組：年齡 35～64 歲，平均年齡（42.3±3.89）歲，無卵巢疾病、心血管系統疾病和肝臟疾病等。兩組患者在年齡等基線資料方面無統計學差異（P＞0.05)。

1.2 治療方法 實驗組給予多西他賽（購于江西恒瑞醫藥集團）75mg/m2，一次性靜脈滴注；奈達鉑（購于齊魯制藥有限公司）80mg/m2，靜脈滴注，第1次給藥后間隔21d，重復給藥1次。患者均接受連續治療4個療程。

1.3 檢測指標和方法 實驗組患者于治療前后采集靜脈血5ml，對照組患者于入院就診當天采集靜脈血5ml，4000r/min離心 10min后，進行 VEGF、CA125和LPA檢測。CA125檢測采用化學發光免疫分析法，使用德國羅氏E601全自動免疫分析儀及其配套試劑進行。VEGF和LPA檢測使用ELISA方法，試劑盒購于美國R&D公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 治療效果評價 治療效果的評價根據WHO實體瘤療效評估標準[6]及相關參考文獻[7]：⑴完全緩解：患者化療后可測腫瘤病灶消失或血清CA125值下降至正常范圍內，持續時間＞4周；⑵部分緩解：患者化療后可測腫瘤病灶縮小程度或血清CA125值下降程度≥50%，持續時間＞4周；⑶疾病穩定：患者化療后可測腫瘤病灶縮小程度或血清CA125值下降程度＜50%；⑷疾病進展：腫瘤病灶增大程度≥25%，且出現卵巢轉移癌或新病灶，患者血清CA125值呈持續性上升。

1.5 統計學分析 用 SPSS 19.0軟件進行統計分析，計數用均數±標準差（x±s）表示，符合正態分布的資料，比較使用students，t檢驗；不符合正態分布的資料，比較使用非參數U檢驗。使用pearson或spearman相關性分析進行化療后各指標間的相關性分析。P值＜0.05認為有統計學差異。

2 結果

2.1 化療前后上皮性卵巢癌患者各指標的變化化療前，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著高于對照組 （P＜0.05）；經過4個療程的化療后，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著低于治療前 （P＜0.05）； 化療后，EOC 患者血清VEGF、CA125和LPA水平較正常對照組相比較無統計學差異（P＞0.05）。 見表 1。

2.2 治療效果與各指標的相關性分析 80例EOC患者經過多西他賽聯合奈達鉑方案化療治療4個療程后，完全緩解者36例，部分緩解者32例，疾病穩定者10例，疾病進展者2例，總治療有效率為85.0%，化療效果越好，血清VEGF、CA125和LPA水平越低，見表2。

表1 上皮性卵巢癌患者治療前后VEGF、CA125和LPA水平的變化（x±s）

表2 上皮性卵巢癌患者VEGF、CA125和LPA水平與化療效果的相關性分析（x±s）

2.3 血清VEGF、CA125和LPA各指標的相關性分析 對治療后，各生物學指標進行pearson或spearman相關性分析：VEGF與CA125呈正相關性（r=2.30，P＜0.05)，與 LPA 呈負相關性（r=－2.40，P＜0.05)；CA125 與 LPA 呈負相關性 （r=－2.34，P＜0.05)，見圖 1、圖 2 和圖 3。

3 討論

卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的婦科惡性腫瘤，也是導致女性癌癥死亡的第五大原因，其中，上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）占所有卵巢癌的90%，因其早期癥狀不明顯，通常確診時大多數是中晚期，多伴有腹腔轉移，失去了早期手術根除的機會，患者的5年生存率也由早期診斷患者的90%降至30%，其治療也只能選擇以化療為主。雖然大多數EOC患者對化療敏感，但因腫瘤的異質性及常規化療方案的耐藥性，患者的化療效果也可出現較大差異[8-10]。因此，尋找敏感、特異而簡便的生物標志物來進行化療效果的評判，對于為患者選擇更加具有針對性的治療和提高患者生存率至關重要。

圖1 EOC患者化療后VEGF和CA125的相關性分析

圖2 EOC患者化療后VEGF和LPA的相關性分析

圖3 EOC患者化療后CA125和LPA的相關性分析

CA125目前常用于卵巢癌的早期篩選、圍絕經期婦女盆腔腫塊良惡性鑒別以及卵巢癌患者手術及化療效果的監測[11，12]。VEGF是一種調節血管生成，特異性作用于血管內皮細胞的細胞因子，能夠通過增加血管壁的通透性，促進血管內皮細胞的增殖和移行，形成新的腫瘤供血血管網，在腫瘤的發生發展和浸潤轉移中發揮著十分重要的作用[13]。LPA是一種在細胞間進行信號傳遞作用的脂質分子，能夠通過上調己糖激酶Ⅱ和糖酵解的表達，促進卵巢癌細胞增殖，是監測卵巢癌的潛在標志物和治療靶點及治療效果評估指標[14]。

多西他賽是抗腫瘤活性高于紫杉醇的第三代紫杉烷類藥物，能夠通過干擾細胞的有絲分裂而發揮抗腫瘤效應。奈達鉑是通過阻礙DNA的復制從而發揮抗癌機制的鉑類抗癌藥物，其抗瘤效果較順鉑和卡鉑好，毒副作用也較二者低，甚至對順鉑耐藥的EOC患者仍然可對奈達鉑敏感[15]。

本研究探討了多西他賽聯合奈達鉑對EOC患者化療前后血清VEGF、CA125和LPA的變化，使用pearson或spearman相關性分析對化療后各指標間的相關性進行了分析，結果發現：化療前，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著高于對照組，化療后，EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平顯著低于治療前。80例患者經過4個化療療程后，總治療有效率為85.0%，化療效果越好，血清VEGF、CA125和LPA水平越低。化療后各生物學指標進行pearson或spearman相關性分析：VEGF與CA125呈正相關性，與LPA呈負相關性；CA125與LPA呈負相關性。這表明，多西他賽聯合奈達鉑可顯著降低EOC患者CA125、VEGF和LPA水平，兩者聯合化療療效較好，這與王婉[4]、閏洪超[16]等人的研究結果相符合，其涉及的可能機制在于多西他賽和奈達鉑可以通過作用于Bcl-XL、MCL-1等多條信號途徑，干擾DNA和蛋白質的代謝，從而抑制癌細胞的分裂增殖，刺激機體產生免疫反應，從而減低VEGF、CA125和LPA水平。

綜上所述，多西他賽聯合奈達鉑可以明顯降低上皮性卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA水平，臨床治療效果明顯，有助于延長上皮性卵巢癌患者的生存率，值得進行臨床推廣應用。本研究不足之處在于病例數量相對較少，未隨訪統計多西他賽聯合奈達鉑的毒副作用，以及未進行相關機制的研究。我們在后續的研究中，會繼續搜集病例進行隨機對照研究，隨訪觀察和統計患者出現的毒副作用，并進行相關分子機制的研究。