甲狀腺相關(guān)眼病的治療進(jìn)展

李凱軍 綜述 何劍峰 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，南寧 530021)

甲狀腺相關(guān)眼病是最常見的眼眶疾病，被公認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，與自身抗原的異常表達(dá)、淋巴細(xì)胞的浸潤、循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移等密切相關(guān)[1]。因眶內(nèi)免疫及增殖反應(yīng)引起眼外肌的肥大及眶內(nèi)脂肪組織的增多，而致突眼、壓迫性視神經(jīng)病變等各種臨床表現(xiàn)[1]。近年來，由于生活節(jié)律及社會(huì)環(huán)境的改變，甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病有日益上升的趨勢。但由于其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，尚無特效治療方法，嚴(yán)重影響患者的工作和生活，更有部分患者因甲狀腺相關(guān)眼病而失明[2]。因此甲狀腺相關(guān)眼病也越來越引起多科學(xué)者的關(guān)注，針對該疾病開展了一系列的臨床研究，制定了相應(yīng)的處理指南[3]。

1 甲狀腺相關(guān)眼病的評估

根據(jù)臨床活動(dòng)性評分，甲狀腺相關(guān)眼病患者可分為活動(dòng)期與靜止期(表1)[4]。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，分為輕度、中重度和視力威脅型(表2)[3]。同時(shí)需關(guān)注疾病對患者生活質(zhì)量的影響。歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組推薦常規(guī)使用疾病特異性生活質(zhì)量調(diào)查表(可在www.eugogo.eu下載)，對甲狀腺相關(guān)眼病患者進(jìn)行規(guī)范的評估，以指導(dǎo)治療策略的制定[3]。

表1 甲狀腺相關(guān)眼病活動(dòng)性評分表Table 1 Thyroid-associated ophthalmopathy activity assessment

表2 甲狀腺相關(guān)眼病嚴(yán)重性分級Table 2 Thyroid-associated ophthalmopathy severity assessment

2 甲狀腺相關(guān)眼病危險(xiǎn)因素的控制

吸煙、甲狀腺功能不穩(wěn)定是甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)生和發(fā)展的明確危險(xiǎn)因素[5-8]。患者需戒煙，甲狀腺功能異常應(yīng)及時(shí)糾正并維持穩(wěn)定。由于甲狀腺相關(guān)眼病患者的眼表都有不同程度的受損，歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組建議對所有患者進(jìn)行眼表的評估，并使用不含防腐劑和具有滲透壓保護(hù)作用的人工淚液改善患者的眼表和不適感[3,9]。

3 輕度甲狀腺相關(guān)眼病的治療

輕度甲狀腺相關(guān)眼病患者應(yīng)戒煙，甲狀腺功能異常應(yīng)及時(shí)糾正并維持穩(wěn)定，局部可使用人工淚液改善癥狀。國外對來自缺硒地區(qū)的患者研究[10-11]表明：病程較短的輕度甲狀腺相關(guān)眼病患者，補(bǔ)充硒制劑6個(gè)月后，眼部癥狀及生活質(zhì)量明顯改善(治療組61% vs 安慰劑組36%)，其療效可維持至停藥6個(gè)月后，并且降低了輕度甲狀腺相關(guān)眼病進(jìn)展為中重度的比例(治療組7% vs 安慰劑組36%)。我國大部分地區(qū)也屬于缺硒地區(qū)，但補(bǔ)充硒對我國輕度甲狀腺相關(guān)眼病患者的作用及安全性缺乏相應(yīng)的臨床研究證據(jù)。

4 中重度活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病的治療

研究[3,12]表明：大劑量激素靜脈沖擊治療可以控制中重度活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病的進(jìn)一步發(fā)展，改善患者的癥狀，有效率為70%～80%，被歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組推薦為一線治療。經(jīng)典的給藥方案基于Kahaly等[13]于2005年發(fā)表的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究：甲強(qiáng)龍0.5 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周，然后甲強(qiáng)龍0.25每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周(累積劑量4.5 g)。在累積劑量相同的條件下，此方案比連續(xù)給藥3 d的方案(第1周和第2周甲強(qiáng)龍0.5 g，每天靜脈輸注1次，連續(xù)3 d；第3周和第4周甲強(qiáng)龍0.25 g，每天靜脈輸注1次，連續(xù)3 d)更有效(77% vs 41%)，不良反應(yīng)更少[14]。此外，一項(xiàng)多中心研究[15]比較了3種不同累積劑量(7.47，4.98和2.25 g)的有效性和不良反應(yīng)，結(jié)果表明：高劑量組療效最明顯(52% vs 35%，28%)，但同時(shí)但其不良反應(yīng)的發(fā)生率較其他兩組增加。甲強(qiáng)龍靜脈注射單次＞0.5 g或累積劑量＞8 g，其不良事件發(fā)生率將提高2倍(分別為56% vs 28%，52% vs 33%)[16]。對包括1 045名甲狀腺相關(guān)眼病患者的14項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[12]分析發(fā)現(xiàn)：靜脈注射糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率分別為6.5%和0.6%。基于以上研究，歐洲甲狀腺相關(guān)眼病專家組推薦對大多數(shù)中重度活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病的患者給予：甲強(qiáng)龍0.5 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周，然后甲強(qiáng)龍0.25 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周(累積劑量4.5 g)[3]。僅對少部分嚴(yán)重的中重度活動(dòng)期患者可增大劑量：甲強(qiáng)龍0.75 g每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周，然后甲強(qiáng)龍0.5每周靜脈輸注1次，連續(xù)6周(累積劑量7.5 g)[3]。避免每天連續(xù)給藥，單次劑量不超過0.75 g，累積劑量不超過8 g，總療程不超過12周[12,15]。同時(shí)強(qiáng)調(diào)大劑量激素給藥前，排除近期患過病毒性肝炎、明顯肝功能異常、嚴(yán)重心血管疾病或精神疾病的患者，控制好血壓、血糖。常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑、補(bǔ)鈣等措施對抗激素不良反應(yīng)。治療期間每月監(jiān)測肝功能、血壓、血糖變化，觀察激素治療的療效和不良反應(yīng)，當(dāng)其不良反應(yīng)超過其獲得的益處時(shí)，應(yīng)停止激素的使用[3]。

對于靜脈糖皮質(zhì)激素治療不敏感的患者，如仍處于活動(dòng)期，可考慮糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眼眶放療、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素口服或密切觀察隨訪[3,17-19]。近期，近期的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲的臨床對照研究[20]顯示：Teprotumumab——一種眼眶成纖維細(xì)胞表面受體IGF-1R的單克隆抗體可明顯減輕炎癥活動(dòng)度，改善眼球突出度以及提高甲狀腺相關(guān)眼病患者的生活質(zhì)量。此外，利妥昔單抗(rituximab，RTX，B細(xì)胞表面CD20分子的單克隆抗體)、托珠單抗(tocilizumab，TCZ，IL-6受體單克隆抗體)、英夫利昔單抗(infliximab，抗TNF單克隆抗體) 和阿達(dá)木單抗(adalimumab，抗TNF單克隆抗體)，被報(bào)道用于對激素不敏感的活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病患者，可減輕炎癥活動(dòng)度，改善眼部癥狀[21-25]。但仍需大樣本的臨床對照研究證實(shí)這些單抗的療效。

5 中重度非活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病的治療

甲狀腺相關(guān)眼病患者病情穩(wěn)定6個(gè)月后，仍存在與本病相關(guān)的嚴(yán)重眼球突出、復(fù)試、眼瞼退縮等影響患者生活質(zhì)量時(shí)，可選擇針對性的手術(shù)治療[3,26]。如需行不同手術(shù)時(shí)，需按眼眶減壓、斜視矯正、眼瞼手術(shù)的順序進(jìn)行[3]。隨著對眼眶解剖的深入認(rèn)識和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，眼眶減壓手術(shù)的適應(yīng)證有所擴(kuò)寬。國內(nèi)王毅等[27]報(bào)道了28例經(jīng)結(jié)膜和雙重瞼皮膚切口的內(nèi)、下及外壁減壓術(shù)改善中度甲狀腺相關(guān)眼病眼球突出及外觀的病例，證實(shí)其具有較好的療效及安全性。對單純上瞼退縮明顯的患者，可試行局部注射曲安奈德(筆者的經(jīng)驗(yàn)是注射前點(diǎn)滴含激素眼液四周，如眼壓不升高，再注射曲安奈德)或肉毒桿菌毒素[28]。如注藥效果不明顯或眼壓高不適合局部注射激素，可考慮上瞼縮肌單位復(fù)合體(包含提上瞼肌和Müllers肌)的退縮，根據(jù)術(shù)中情況可聯(lián)合部分瞼板上緣結(jié)膜的切開加強(qiáng)矯正退縮的效果[29]。

6 危及視力型甲狀腺相關(guān)眼病的治療

甲狀腺相關(guān)眼病合并暴露性角膜炎和壓迫性視神經(jīng)病變屬于危及視力型，應(yīng)立即處理。對嚴(yán)重角膜暴露的患者，盡快采用藥物或手術(shù)治療，以避免進(jìn)展到角膜潰瘍或穿孔[3]。對于出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變的患者，建議給予超大劑量靜脈激素沖擊治療：甲強(qiáng)龍0.5～1 g每天靜脈輸注1次，連續(xù)3 d或隔天1次連續(xù)3次，如果有效，第2周可重復(fù)使用一輪。接近40%的患者沖擊治療后視力可恢復(fù)至正常或接近正常，這些患者可繼續(xù)按中重度活動(dòng)期甲狀腺相關(guān)眼病的治療方案，每周進(jìn)行1次激素沖擊治療[30-31]。如果2周內(nèi)激素沖擊效果不明顯，應(yīng)行大范圍特別是眶深部眶尖周圍的眼眶減壓術(shù)，解除眶尖的壓迫[3]。王毅等[32]報(bào)道了最大化眼眶減壓術(shù)治療30眼重度甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變的療效，術(shù)中將眶外壁全部磨除，僅保留眶外緣，剪除外側(cè)眶骨膜；內(nèi)側(cè)壁篩骨紙樣板切除的范圍下方至篩-上頜骨支撐結(jié)構(gòu)，上至篩骨水平板下方；咬除篩-上頜骨支撐結(jié)構(gòu)后1/2，向下方延伸咬除眶下壁后1/2，深至眶尖，外至眶下裂。術(shù)后93%的患者視力得到改善，并提示術(shù)前視力和病程是影響手術(shù)效果的重要因素，建議盡早診斷和治療，有利于改善甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變的預(yù)后[32]。但該術(shù)式對眼眶手術(shù)技巧及手術(shù)器械的要求均較高，手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)也較大，需通過專業(yè)培訓(xùn)，基層醫(yī)院開展難度較大[33]。

7 結(jié)語

國外有報(bào)道[34]顯示：被轉(zhuǎn)診到三級中心的甲狀腺相關(guān)眼病患者的嚴(yán)重度和活動(dòng)性有下降的趨勢，這可能與對該疾病認(rèn)識的增強(qiáng)、甲亢和甲狀腺相關(guān)眼病的早期診斷和治療以及更有效地使用預(yù)防措施(包括戒煙、使用硒制劑)、更好地控制和更嚴(yán)格地跟蹤甲功異常有關(guān)。但國內(nèi)未見類似的報(bào)道，而且臨床工作中碰到嚴(yán)重的甲狀腺相關(guān)眼病患者反有增加的趨勢，這可能跟我們對該疾病的重視和規(guī)范化診治不夠有關(guān)。國內(nèi)已有多家醫(yī)院成立“甲狀腺相關(guān)眼病”多學(xué)科聯(lián)合門診，由眼科、內(nèi)分泌科、核醫(yī)學(xué)科、甲狀腺外科等多個(gè)相關(guān)科室醫(yī)生組成，旨在為甲狀腺相關(guān)眼病患者提供更規(guī)范化、個(gè)體化的治療。規(guī)范化診治的推廣、發(fā)病機(jī)制的深入研究及新藥的研發(fā)是改善甲狀腺相關(guān)眼病預(yù)后的發(fā)展方向[1,35-39]。